格列奈類藥物：進(jìn)餐即服的降糖藥

格列奈類藥物是一種新的非磺脲類促胰島素分泌劑，通過與胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體結(jié)合，刺激胰腺在進(jìn)餐后更快、更多地分泌胰島素，從而有效地控制餐后高血糖。格列奈類藥物與磺酰脲受體結(jié)合與解離都較快，因此能改善胰島素早時相分泌，減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，減輕后期的代償性高胰島素血癥，不會引起胰島β細(xì)胞功能衰竭。因此，從作用機制看，它更合乎人體的生理需求，是一種前景看好的降糖新藥。

由于本藥吸收后半小時即可達(dá)到血藥濃度的峰值，起效迅速，可以幫助2型糖尿病患者恢復(fù)早時相胰島素分泌，模擬正常生理性的胰島素應(yīng)答，胰島素分泌達(dá)峰快，餐后2小時后又能較快回到接近基礎(chǔ)狀態(tài)的水平，使其在控制餐后高血糖、避免下餐前出現(xiàn)低血糖方面，較磺脲類降糖藥更具優(yōu)勢。

格列奈類藥物的特性

傳統(tǒng)的磺脲類藥物對胰島β細(xì)胞的刺激作用強烈而持久，其促胰島素分泌作用與血糖水平無關(guān)，不會隨著患者進(jìn)食與否自行調(diào)節(jié)，使本來就功能減退的胰島β細(xì)胞不堪重負(fù)，最終走向衰竭，這時患者就必須使用胰島素了。

所以，對于2型糖尿病的治療，除了降低血糖外，還要注意保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。事實上，在疾病早期通過讓β細(xì)胞多休息，其分泌功能往往能夠明顯的恢復(fù)。因此，迫切需要一種僅在進(jìn)餐后血糖高峰時，刺激胰島素分泌，而在餐后血糖漸趨平衡后，不再發(fā)揮作用的胰島素促泌劑，并且最好能與血糖水平相關(guān)聯(lián)。格列奈類就是這樣一種模擬生理性胰島素分泌的新型降糖藥，它雖然也屬于促胰島素分泌劑，但與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)不同，作用位點也不一樣，具有“按需促泌”的特點，它促進(jìn)胰島素分泌的作用與血糖水平有關(guān)，極少誘發(fā)低血糖。

格列奈類藥物的優(yōu)點

（1）起效快、清除也快，有利于降低餐后血糖及全天的平均血糖、減少并發(fā)癥。

（2）具有“按需促泌”的特點，其促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性，在空腹?fàn)顟B(tài)和兩餐之間不刺激胰島素分泌，因此，低血糖發(fā)生率低，安全性好。

（3）促進(jìn)和恢復(fù)胰島素的第一時相的分泌，有助于改善胰島β細(xì)胞的功能。

（4）僅餐前服用，不進(jìn)餐則不用服藥，非常靈活。

（5）該藥相對安全，不會引起肝腎損害，老年糖尿病患者及輕度肝腎功能不全的患者也可以放心使用。

（6）與磺脲類促胰島素分泌劑不同，該類藥物不增加患者體重。

（7）與二甲雙胍合用有協(xié)同作用，與胰島素增敏劑合用藥效增強。

（8）磺脲類藥物失效時，改用格列奈類仍可有效。

格列奈類的適應(yīng)證及禁忌證

（1）適應(yīng)證：用于經(jīng)飲食治療仍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者?？膳c二甲雙胍、格列酮類或α-糖苷酶抑制劑合用，對控制血糖有協(xié)同作用。輕度腎功能不全的患者也可服用本藥。該藥對于肥胖與非肥胖的2型糖尿病患者有同等療效。

（2）禁忌證：①嚴(yán)重肝腎功能不全的患者禁用本藥；②妊娠或哺乳期婦女、12歲以下的兒童尚無臨床應(yīng)用經(jīng)驗，故禁用本藥；③發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，如感染、發(fā)熱、外傷、手術(shù)時禁用本藥，改用胰島素治療；④1型糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒患者禁用本藥；⑤已知對格列奈類或其中的賦形劑（即除主要藥物活性成分以外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分）過敏患者禁用本藥。

格列奈類藥物的副作用

總的來講，格列奈類藥物的不良反應(yīng)少而且輕。

（1）低血糖：較磺脲類藥物少見，而且程度比較輕微，給予碳水化合物后較易糾正。

（2）消化道反應(yīng)：罕見，通常較輕微，偶發(fā)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。

（3）過敏反應(yīng)：偶見皮膚瘙癢、發(fā)紅、蕁麻疹。

（4）肝功異常：僅見于個別患者，且為輕度和短暫性的。

格列奈類藥物的臨床應(yīng)用

臨床常用的有兩種：即瑞格列奈和那格列奈，瑞格列奈是氨基甲苯甲酸衍生物，那格列奈是D-苯丙氨酸衍生物。兩者降糖效果基本相同，可降低糖化血紅蛋白2%左右。

（1）瑞格列奈（repaglinide，諾和龍，孚來迪）

①它與磺脲類的不同點：在β細(xì)胞膜上的結(jié)合位點不同；不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成；不引起胰島素的直接分泌作用，不引起β細(xì)胞功能衰竭。

②不良反應(yīng)：有輕度低血糖、短暫的視物模糊、胃腸功能紊亂，如腹瀉或嘔吐，但都比較少見。在個別病例也曾觀察到有轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高。

③適應(yīng)證：用于經(jīng)飲食治療仍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者；也可將它與二甲雙胍合用，對控制血糖有協(xié)同作用。

④禁忌證：已知對瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏患者；1型糖尿病患者；糖尿病酮癥酸中毒患者；妊娠或哺乳期婦女及12歲以下兒童；嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

⑤用法用量：服藥后10分鐘即發(fā)揮作用，30分鐘達(dá)高峰，高峰時間維持2～4小時，6小時后作用完全消失，使得胰島素的分泌更接近正常生理模式。劑量起始每次0.5毫克，進(jìn)餐服藥（餐前15分鐘以內(nèi)即可），根據(jù)血糖調(diào)節(jié)藥物劑量，因人而異。不進(jìn)餐不服藥，無論每日進(jìn)餐幾次，只要在每餐前服用即可。瑞格列奈的推薦最大單次劑量為4毫克，全天最大劑量不應(yīng)超過16毫克。雖然瑞格列奈的最大劑量為16毫克/天，但每次1毫克，3次/天，已可達(dá)到最大降糖療效的90%。諾和龍片劑有0.5毫克、1毫克、2毫克三種規(guī)格。

（2）那格列奈（nateglinide，唐力、唐瑞）：該藥是D-苯丙氨酸衍生物，沒有磺脲分子結(jié)構(gòu)。它對β細(xì)胞具有“快開快閉”（即起效快、作用消失快）的特點，能很好地模擬正常人胰島素分泌的生理模式，使糖尿病患者缺失的第一時相分泌重新恢復(fù)，從而有效地控制血糖波動。那格列奈促進(jìn)第二時相胰島素分泌的作用是葡萄糖依賴性的，因此，當(dāng)胰島素分泌晚期葡萄糖濃度較低時，其作用已經(jīng)很小。所以，應(yīng)用本品可以減少高胰島素血癥及低血糖的風(fēng)險。此外，臨床試驗表明，那格列奈可與二甲雙胍或格列酮類藥物合用，使血糖控制更佳。

①不良反應(yīng)：本品極少發(fā)生低血糖反應(yīng)和體重增加，沒有肝臟毒性、體液潴留，少有胃腸道反應(yīng)。

②適應(yīng)證：同瑞格列奈。

③禁忌證：對那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酮癥酸中毒患者；妊娠及哺乳期婦女；12歲以下兒童。

④用法用量：那格列奈有60毫克、120毫克、180毫克三種規(guī)格的片劑。常用劑量為90毫克，每日3次，進(jìn)餐服藥，最大劑量為360毫克/天。根據(jù)血糖水平、進(jìn)餐時間和次數(shù)調(diào)整用藥。

格列奈類藥物的應(yīng)用警示

（1）有嚴(yán)重肝功能損害的患者禁用。

（2）該藥不宜與磺脲類藥物合用，因作用方式相同，不能增加療效。

（3）妊娠或哺乳期婦女以及12歲以下兒童禁用。

（4）1型糖尿病患者禁用。

（5）糖尿病酮癥酸中毒患者禁用。

（6）格列奈類藥物也能引起低血糖，因此，需要定期監(jiān)測血糖，如果不進(jìn)餐，就不需要服藥。如果想額外進(jìn)餐，也需額外服藥。總之，進(jìn)餐即服，不進(jìn)餐不服。

（7）由于格列奈類降糖藥起效較快，所以，應(yīng)在餐前即刻服用。