Ｂｏｗｅｎ病研究進展

Bowen病又稱鱗狀細胞原位癌，是一種較為常見的皮膚癌，可發生于全身各個部位。多數學者仍提倡以手術治療為主，但近年文獻報道青年發病率逐漸增高，手術切除后對暴露部位特別是面部所造成的缺損，常給患者帶來容貌和軀體外觀的影響甚至功能的障礙。因此，要求皮膚科醫生對該病在術前應作出更加準確的診斷，在治療中取得根治性療效的同時務必爭取更佳的美容效果。

1 病因

Bowen病確切的發病原因尚不完全清楚，可能的致病因素目前認為包括過度的紫外線暴露、砷中毒、遺傳傾向及病毒感染，特別是感染人乳頭瘤病毒。

1．1 人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)：HPV是一類嗜上皮性的雙股腫瘤DNA病毒，可以引起人類多種上皮和粘膜的增生性病變。目前認為Bowen病的發生與HPV有關聯，生殖器部位的病灶主要與HPV16和HPV18有關。非生殖器部位的病灶則可能與HPV2、3、5、16、18、20、31、33、34、56、58、61、62、73有關，多在手、足部位的病灶被檢出。雖然很多報道Bowen病灶可以檢出各型HPV，但檢出率存在顯著差異。Mitsuishi等對62例Bowen病患者進行HPV檢測，發現HPV的檢出率為65％，同時他采用免疫組化染色方法分別檢測HPV陽性和陰性的兩組病灶的細胞增殖活性，標記物選取p21(waf1/Cip1)、p53、增殖細胞核抗原(proliferat—ing cell nuclear antigen，PCNA)、Ki－67和Bc1－2，結果表明兩組無顯著區別，故他推測各類型的粘膜和疣狀表皮發育不良相關性的HPV與Bowen病的發生存在聯系，但單獨感染HPV并不能夠誘導病變部位的細胞增殖。Zheng等對41例生殖器外Bowen病進行HPV檢測，其中有5例檢測出HPV(2例HPV16、1例HPV33、1例HPV27和1例HPV76)。Hama 對21例Bowen病患者皮膚的樣本檢測中僅有1例檢測出HPV31。

1．2 砷中毒：砷中毒的常見原因包括食用被污染的食物、飲用被污染的水、使用含有砷成分的藥物以及職業暴露等。印度一項關于地下水砷污染與人類健康的研究證實，砷與Bowen病的發生存在直接聯系。

近年的研究表明接受器官移植的患者，其患包括Bowen病在內的各種類型皮膚惡性腫瘤的幾率高于常人。可能與患者移植術后應用免疫抑制劑，對紫外線照射、HPV感染的防御能力下降有關。Moloney等對皮膚癌發病率進行流行病學調查時發現，接受。腎移植后的患者，其Bowen病、鱗狀細胞癌和基底細胞癌的發病率明顯高于常人。小于50歲的患者于接受移植后第6年的發病率甚至高于常人200倍。Aractjngi等的研究表明接受器官移植的患者其皮膚腫瘤的發生可能與供體細胞移行至皮膚并誘導角質形成細胞向腫瘤細胞轉化有關。

2 臨床表現

常見的臨床表現為浸潤、斑片，并伴有褐色或黑色角質性結痂，剝離后基底呈顆粒狀，消退后遺留萎縮性瘢痕。臨床上也存在一些變異的表現，如銀屑病樣、萎縮樣、疣狀角化過度樣、色素沉著樣和乳頭樣等。Sun等報道了26例乳頭樣Bowen病患者，該類型病變的大體形態和細胞形態都與通常有所不同，大體形態為境界清楚的、乳頭狀的、同時有外生和內生性生長的偶有角化的病灶，鏡下則表現為核周暈明顯的不典型角質形成細胞，非常類似于HPV感染形成的空泡化細胞。Bowen病病灶可發生于身體的任何部位，但頭面部和四肢等日光暴露部位更為常見。近年發生于罕見部位的Bowen病也有報道，Mirza等報道1例病灶位于甲床的77歲男性患者，臨床表現為左手大拇指甲營養不良和甲床顏色改變，拔甲后行甲床組織活檢，確診為Bowen病。Oftiz－Mendoza等報道1例病灶位于左側乳房的82歲女性患者，他們查閱文獻發現，同部位的報道僅有2例。這些特殊部位的病灶應引起臨床醫生的警惕，以免延誤治療時機。3％－11％的病例可能發展為侵襲性皮膚鱗狀細胞癌。近年有學者對Bowen病的腫瘤侵襲能力進行了研究，Brasanac等通過檢測Bowen病、日光角化病和皮膚鱗狀細胞癌的細胞周期調節蛋白A和β連環蛋白的表達情況，來分析三者的細胞增殖活躍程度和腫瘤侵襲能力。細胞周期調節蛋白A免疫組化染色結果表明Bowen病的細胞增殖活躍程度高于日光角化病，但接近于皮膚鱗狀細胞癌；而β連環蛋白免疫組化染色結果表明皮膚鱗狀細胞癌的腫瘤侵襲能力要明顯高于其他兩者，Bowen病和日光角化病則無顯著差異。

3 診斷和鑒別診斷

Bowen病的診斷主要依靠組織病理學檢測。典型的組織病理學表現為角化不全，各類型角化過度，顆粒層減少，棘層肥厚，除基底層以外的表皮全層出現不典型角質形成細胞，這種細胞核大而深染、偶見多核，基底層尚未受累，表皮細胞生長紊亂，毛囊皮脂腺可受累，病變有時可退變或跳躍而形成多病灶。還應注意一些變異的表現，如透明細胞樣、類Paget病樣、粘蛋白樣、皮脂樣等。除病理學檢測外，其他一些輔助檢查方法也有其特征性表現，Bugatti等描述的Bowen病的皮膚鏡學特征主要為復合球狀結構、點狀血管結構和鱗狀表面。Murao等指出對于合并有高危險型HPV感染的Bowen病患者，p16INK4a(一種腫瘤抑制蛋白)的過度表達(免疫組織化學染色)可以作為一項有意義的診斷指標。

主要需要鑒別的疾病包括目光角化病、鮑溫樣匠疹病和其他一些皮膚表皮內惡性腫瘤。日光角化病的臨床表現有時與Bowen病難以鑒別，Ishida等通過電子顯微鏡、DNA不穩定性試驗和CK1、5、10、14免疫組化染色對比Bowen病與日光角化病，發現前者的基底細胞和基底膜完全正常，而后者的基底細胞受累且基底膜常遭破壞。鮑溫樣丘疹病通過臨床表現通常較容易鑒別，但是兩者的組織病理學改變有時難以區分，Yu等利用圖像分析系統分析兩者的病理學差別，Bowen病的細胞核更大，更近橢圓，邊緣更加不規則，因此他認為利用該分析方法得出兩者在細胞核形態上的顯著差別可以用來作為區分兩種疾病的依據。Asian等利用免疫組化染色觀察細胞角蛋白的幾種亞型在幾種皮膚表皮內惡性腫瘤的表達情況，來鑒別可能在臨床上與Bowen病難以鑒別的表皮內惡性腫瘤。其中CK 5－8、7、19陰性，CK10陽性可以作為與皮膚Paget病的鑒別指標，CK10彌漫性表達和強表達可以作為與Bowen樣日光角化病的鑒別指標，而CK19彌漫性表達可以作為惡性汗腺汗孔痛與Bowen病鑒別的指標。

4 治療和預防

外科切除仍是首選的治療方法。由于手術切除仍屬于創傷性治療，故很多的非創傷性治療方式越來越得到臨床醫生的重視。這些方法包括光動力療法、外用5－氟尿嘧啶、外用咪喹莫特、外用5氟尿嘧啶、放射療法等。

4．1 Mobs外科手術：近年Mobs外科于術在皮膚腫瘤的治療中得到廣泛應用。Leibovitch等對接受Mohs外科手術治療的270例Bowen病患者進行同顧分析，完成5年隨訪的95例患者，只有6例復發。270例患者中，93.4％的病灶位于頭頸部，由于采用Mohs外科手術在達到根治性切除的同時，最大限度地減少了組織切除量，故相對于傳統的局部擴大切除而言術后達到了更佳的美容效果。有些部位的Bowen病灶切除后的修復重建較為困難，例如頭面部、手指等，近年也有學者對這些部位的修復重建方法做了一些嘗試，如Okada等報道聯合使用“w”成形和旋轉推進瓣兩種方法，成功修復1例62歲女性患者左手小指Bowen病灶切除后形成的45mm×50mm手背和手指皮膚缺損，術后取得了較好的美容效果且無攣縮發生，他們認為這種方法具有可分步切除、“z”型手術切口使瘢痕不明顯且減少瘢痕攣縮、交錯結構減低縫合張力、轉移瓣穩定的優點。Motomura等報道1例病灶位于左側眉弓的48歲女性患者，他們用包含發際頭發的顳頂筋膜瓣(temporoparietal fascial flap)成功修復切除腫瘤后的組織缺損，且利用發際存在靜止期頭發(直徑、色澤和柔軟度類似于眉毛)的特點很好地恢復了患者的眉型，該皮瓣以顳淺動脈額支為蒂。Motomura等認為該方法具有手術簡單、轉移的毛發易于存活、不受受區血供床面的限制，可很好地修復眉型，同時可同步修復上瞼缺損等優點，但也指出該方法存在轉移的毛發較眉毛為粗、部分供區難以縫合、男性前額術后禿發，以及重建后的眉毛需要經常修剪等缺點。

4．2 光動力療法：光動力療法是治療Bowen病的一種有效方法，文獻報道的治愈率可達到85％－90％。且具有較好的美容效果。因為使用連續性光源存在治療時間過長導致患者難以堅持和需要局部麻醉的問題，Britton等研究嘗試使用脈沖染料激光作為替代，可有效解決上述問題，但是治療后的復發率較高，因此尚不能取代傳統的方式，有待于進一步研究。

4．3 外用5－氟尿嘧啶：Bargman等對24例Bowen病患者的26處病州：局部外用5－氟尿嘧啶霜治療后，進行了長達10年的隨訪，只有兩處病灶原位復發，他們認為該方法是一種安全而有效的治療措施。

4．4 外用咪喹莫特：咪喹莫特兼有抗腫瘤和抗病毒的作用，外用5％咪喹莫特霜劑治療Bowen病取得了很好的效果。Patel等隨機、雙盲對照安慰劑的實驗證實，單獨采用該治療方法具有很好的效果，實驗組15例患者中的11處病灶完全消退，隨訪9個月無復發。Brannan等外用咪喹莫特成功治療1例病灶何于眼劇的75歲男性患者，第一個月每天2次，隔日1次，后改為每天1次，隔日1次，共使用3個月后病灶完全消退，他指出眼周病灶切除后整形操作困難，而外用咪喹莫特可避免手術治療可能造成的術后形態和功能異常。

4．5 放射療法：Lukas VanderSpek等剛報道使用放射療法治療44例Bowen病患者，平均年齡67.7歲，其中42例患者在初次治療后病灶完全消退，2例失訪，3例出現復發病灶(其中2例進展為鱗癌)，4例出現其他部位的新發病灶，平均隨訪2.6年(0－11.8年)，39例患者臨床治愈。

接受器官移植的患者皮膚腫瘤患病率高于常人，且易形成多發或高侵襲性病灶，因此預防和早期治療具有重要的意義。這類患者應該加強紫外線照射防護，提高自身對皮膚痛和癌前病變的早期認識，醫生應對其密切隨訪，對皮膚惡性病變進行早期治療，可酌情采用化學預防(應用類視黃醇)，減少免疫抑制劑的用量。