中藥對蒽環類藥物所致心臟毒性的保護作用

中圖分類號：R286

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0456-04

蒽環類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素和米托蒽醌等，是臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物，對于年輕人群中發病率高、有望治愈的腫瘤，如急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等，這些藥物具有不可替代的作用^[1]。為提高療效，化療方案中蒽環類藥物的劑量通常較大，但是，隨著劑量增加，藥物誘發心臟毒性的發生率也會增加，這就限制了其在臨床上的應用^[2，3]。近年來的多項研究表明，中藥對蒽環類藥物所致心臟毒性具有保護作用。

1 蒽環類藥物所致心臟毒性及機制

長期使用蒽環類藥物所致的心力衰竭常不可逆，臨床上表現為心臟增大、擴張，并伴附壁血栓、水腫、體腔積液、肝脾腫大及內臟器官瘀血。心內膜心肌活檢于光鏡下可見心肌細胞廣泛空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，灶性心肌壞死，間質纖維化以及非炎性改變；電鏡觀察可見肌漿網的擴張融合，肌原纖維失去肌動蛋白和肌球蛋白，心肌纖維僅有拉長的線粒體，間質細胞和纖維增生，病變輕者僅見肌漿網擴張，病變呈灶性或彌漫分布^[4，5]。阿霉素是臨床最常用的蒽環類藥物，心臟毒性病理表現為心肌細胞融合、空泡樣變甚至壞死，臨床表現為充血性心力衰竭 ^[6]。

造成心臟病變的機制主要與蒽環類藥物分子氧化還原過程中氧自由基的產生和(或)蒽環-鐵螯合物的形成有關^[7]。 Paglia等^[8]報道，對死于蒽環類藥物心臟毒性的急性白血病患者尸解時，可發現彌漫性含鐵血黃素增多，且血清鐵及鐵蛋白濃度均有升高，轉鐵蛋白飽和度為87%，鐵負荷過重可能提高心肌細胞對蒽環類藥物心臟毒性的敏感性，從而引發活性自由基大量產生，導致心臟毒性。另外，蒽環類藥物還可能干擾心肌纖維膜鈉-鉀泵作用，并阻礙線粒體電子傳遞鏈，而心臟是一個線粒體豐富的器官，其過氧化還原反應能力僅僅局限于谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化酶循環中，難以抵抗由于自由基氧化所造成的損害，這也使蒽環類藥物具有誘發心肌毒性的傾向^[9，10]。

有關蒽環類藥物心臟毒性機制，目前研究較多的是最具代表性的阿霉素。阿霉素與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織更易受到損害，從而導致阿霉素在心肌細胞中積聚^[11]。阿霉素引發自由基形成是導致心臟毒性的重要原因 ^[12]，阿霉素進入心肌后，在微粒體中由還原型輔酶Ⅱ(NADPH)及細胞色素P450還原酶提供一個電子成為帶一個多余電子的半醌阿霉素，而半醌將此電子傳遞給氧分子，使其變成超氧陰離子。心肌線粒體產生的超氧陰離子在阿霉素心臟毒性效應中起重要作用，線粒體是阿霉素心臟毒性的主要部位，阿霉素能明顯地增加超氧陰離子生成，心肌組織更易受到阿霉素的損害^[13]；阿霉素誘導自由基形成的第二條途徑是一個非酶過程，這一過程涉及到阿霉素-鐵復合物的形成，通過Haber-Weiss反應或Fenton反應產生大量自由基^[14，15]。鈣超載是阿霉素引起心臟毒性的又一機制，Ca²⁺在維持心肌細胞興奮-收縮偶聯中起重要作用^[16]，在阿霉素中毒時，心肌細胞內鈣濃度明顯升高，細胞膜的通透性增強，膜磷脂鑲嵌蛋白解聚，形成新的Ca²⁺通道，使Ca²⁺內流增加。阿霉素還能抑制Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，使Na⁺- K⁺交換減少，Na⁺- Ca²⁺交換增加，進而加速Ca²⁺內流^[17，18]。Papadopoulou等^[19]研究發現，阿霉素能與心肌線粒體氧化酶(COX)相互作用，抑制酶活性和COX-2基因表達，線粒體在心肌細胞的能量代謝中起主要作用。阿霉素致心臟毒性時產生大量氧自由基，線粒體發生脂質過氧化反應使線粒體受損，線粒體富含脂質，也是超氧自由基形成的場所，極易發生線粒體功能障礙^[20]。

2 中藥及復方對蒽環類藥物所致心臟毒性的保護作用

2.1 銀杏葉提取物(EGb761)

丁勤學等^[21]建立阿霉素體外損傷大鼠心臟線粒體和體內小鼠心臟毒性兩種模型，應用生化方法和電鏡觀察銀杏葉提取物(EGb761)的藥物作用，體外實驗測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性，電鏡觀察線粒體超微結構，結果表明，EGb761對阿霉素體外引起大鼠心臟線粒體MDA生成、腺苷三磷酸酶活性喪失、膜流動性降低、膜線粒體腫脹、溶解等毒性損傷均有明顯的保護作用。體內實驗阿霉素組隔天腹膜內注射阿霉素 2.5 mg/kg，阿霉素加EGb761組每天口服EGb761，劑量分別為50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg，持續14 d。結果表明，EGb761能劑量依賴性地抑制阿霉素引起的小鼠心肌脂質過氧化和CPK活性升高，還能防止阿霉素引起的血清CPK活性升高和心肌線粒體MDA的生成增加。結果證明，EGb761能夠拮抗阿霉素引起的心臟毒性。

2.2 黃芪

鄒文俊等^[22]建立阿霉素體外損傷大鼠心肌線粒體和體內小鼠心臟毒性兩種模型，應用生化方法測定黃芪注射液對心臟毒性的保護作用，體外實驗測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及MDA、GSH；體內實驗阿霉素合用黃芪注射液隔日腹膜內注射阿霉素2 mg/kg外，每日尾靜脈注射黃芪注射液(劑量分別為3 g/kg、6 g/kg、12 g/kg)，連續給藥14 d后測定血清CPK、SOD活性及心肌勻漿MDA含量、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性。結果顯示，阿霉素體外引起大鼠心肌線粒體MDA水平升高、GSH含量降低及線粒體腫脹，黃芪注射液對上述損傷有明顯的保護作用。體內實驗表明，黃芪注射液對阿霉素引起的小鼠心肌線粒體MDA、CPK、AST活性水平增高及超氧化物歧化酶(SOD)活性降低等損傷均有較好的保護作用。結果證明，黃芪注射液能拮抗阿霉素引起的心臟毒性。

高衛真等^[23]以原代培養乳鼠心肌細胞建立損傷模型研究黃芪苷Ⅳ對阿霉素所致心肌細胞損傷的保護作用，模型組將分別為0.5 mg/L、1.0 mg/L的阿霉素與乳鼠心肌細胞共同培養；黃芪苷Ⅳ組在加入阿霉素前1 h分別給予黃芪苷Ⅳ10 mg/L、20 mg/L，然后加入與模型組相同濃度的阿霉素共同培養。觀察心肌細胞四甲基偶氮唑鹽(MTT)代謝率、MDA含量及一氧化氮合酶(NOS)活性的變化，并測定心肌細胞內的游離鈣離子濃度。結果顯示，黃芪苷Ⅳ可使阿霉素損傷的心肌細胞MTT代謝率提高，MDA含量減少(P<0.05)，NOS活性降低(P<0.05)，游離鈣濃度降低(P<0.01)。結論證實，黃芪苷Ⅳ對受損傷的心肌細胞具有明顯的保護作用。

2.3 黃芩苷

黃芩苷可清除自由基，預防諸如氫過氧化物酶、超氧化物陰離子等氧自由基引起的成纖維細胞的損傷，在4種黃芩的黃酮類成分中，黃芩苷是最有效的抗氧化劑^[24]。張永欽等^[25]將昆明種小鼠40只隨機分為4組。阿霉素組腹膜內注射阿霉素 20 mg/kg，黃芩苷Ⅰ組腹膜內注射黃芩苷50 mg/(kg·d)，黃芩苷Ⅱ組腹膜內注射黃芩苷100 mg/(kg·d)，給藥3 d。黃芩苷末次給藥后1 h腹膜內注射阿霉素(20 mg/kg)，結果顯示，阿霉素組的心肌中MDA含量明顯高于對照組，SOD活性和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性顯著低于對照組，預先給予黃芩苷，能阻止MDA升高，SOD活性、GSH-Px活性與阿霉素組相比顯著升高，證明預先給予黃芩苷可以保護心肌損傷小鼠的SOD和GSH-Px活性，增強內源性氧自由基清除系統的功能，減少氧自由基作用于膜脂質生成的脂質過氧化物MDA及自由基對心肌的損傷。

2.4 水飛薊賓

王會敏等^[26]以阿霉素處理的昆明種小鼠為模型，測定預先給予水飛薊賓的小鼠血清CPK、谷草轉氨酶活性以及心臟MDA含量變化。阿霉素組腹膜內注射20 mg/kg；合用組分高、中、低3個劑量組，在阿霉素20 mg/kg 的基礎上分別加108 mg/kg 、180mg/kg 和300 mg/kg，結果顯示，水飛薊賓可拮抗阿霉素所致的CPK、 AST活性升高，并能降低心臟MDA含量。結果證明水飛薊賓能明顯減少阿霉素誘發的心肌脂質過氧化物的形成，從而顯著減輕其心臟毒性。

2.5 刺五加葉皂苷

翟玉榮等^[27]通過大鼠阿霉素心肌損傷模型，觀察刺五加葉皂苷(ASS)的抗氧化作用，將50只大鼠隨機分為對照組，阿霉素組以及刺五加葉皂苷25、50、100 mg/kg組共5組。藥物組每日腹膜內注射給藥1次，連續3 d，除對照組外，各組均腹膜內注射阿霉素4.5 mg/kg，每日1次，共2次，測定血清脂質過氧化物(LPO)含量及SOD和GSH-Px活性。結果顯示，ASS 50、100 mg/kg均能明顯降低阿霉素心肌損傷大鼠血清及心肌組織的LPO含量，增加SOD和GSH-Px活性，提示ASS可能通過糾正體內自由基代謝紊亂，增強抗氧化酶活性，對阿霉素誘導的心肌損傷產生保護作用。

2.6 參麥注射液

歐陽桂芳等^[28]給家兔靜脈注射阿克拉霉素(ACD)，將家兔分為正常組、預防組(參麥注射液+ACD)、對照組(ACD)，將心肌標本作光鏡、電鏡檢查。結果顯示，實驗第10天預防組家兔CPK、磷酸肌酸激酶同功酶(CK-MB)、AST等均顯著低于ACD對照組。對照組心肌纖維超結構基本喪失，表明參麥注射液能預防蒽環類藥物所致的心肌毒性，預防組病變不累及全層，病灶數量少，范圍最小，對照組病變較預防組重。王淑珍等^[29]對77例惡性腫瘤患者在化療的同時加用參麥注射液，觀察參麥注射液對應用蒽環類藥物化療患者心功能的影響，觀察組為化療+口服心血管藥物+參麥注射液，對照組不加參麥注射液。結果顯示，觀察組與對照組對比心功能差異有高度顯著性(P<0.01)。應用化療配合參麥注射液，對心臟有一定保護作用，能夠更好地提高患者對蒽環類藥物毒性的耐受性，使原本不能耐受此方案的患者能夠得到足量、全程的治療。

2.7 生脈注射液

金海等^[30]觀察生脈注射液對阿霉素誘導大鼠心肌損傷的影響及機制，阿霉素損傷組第4天開始隔日腹膜內注射阿霉素3 mg/kg ，共5次。生脈注射液 I組每日腹膜內注射生脈注射液5 mL/kg，1次/d，第4天開始使用阿霉素，用量及方法同阿霉素損傷組。生脈注射液 II組在阿霉素損傷組基礎上，第4天開始每日腹膜內注射生脈注射液5 mL/kg，14 d后測定指標，結果顯示，生脈注射液明顯降低心肌線粒體內MDA含量，提高SOD，SDH，Ca²⁺-ATP酶活性，電鏡下示心肌損傷明顯減輕，證實生脈注射液對阿霉素引起的心臟毒性具有保護作用，生脈注射液對阿霉素產生的自由基有清除作用，從而防止阿霉素所致的線粒體損害，可有效預防阿霉素產生的自由基對正常心肌細胞的損害，且不干擾其抗腫瘤作用。

3 結語

綜上所述，銀杏葉提取物(EGb761)、黃芪、黃芩苷、水飛薊賓、刺五加葉皂苷、生脈注射液、參麥注射液經藥理及臨床研究表明可對蒽環類藥物造成的心臟毒性起到保護作用，能通過調控體內自由基的平衡來對抗心臟毒性，為臨床合理應用蒽環類藥物提供了理論基礎，但臨床與蒽環類藥物合用時的給藥劑量以及給藥時間等尚需要進一步的研究，對蒽環類藥物造成的其他毒性如造血系統毒性、胃腸毒性等的保護作用仍有待進一步的探討。

參考文獻

1 王書杰，武永吉，沈悌.蒽環類藥物的心臟毒性[J].醫學研究雜志，2006，35(1)：64.

2 Singal PK，Lliskovic N.Doxorubicin-induced Cardiomyopathy[J].Engl J Med，1998，33(9)： 900.

3 王永韌.蒽環類藥物的心臟毒性[J].國際輸血及血液學雜志，2006，29(2)：105-108.

4 Andrea Silvestrini.Chalcone Inhibition of Anthracycline Secondary Alcohol MetaboliteFormation in Rabbit and Human Heart Cytosol[J].Chem.Res.Toxicol，2006，19(11)：1518-1524 .

5 劉平.蒽環類抗腫瘤抗生素心臟毒性防治研究進展[J].中國腫瘤臨床，2001，28(12)： 951-953.

6 Sabrina Licata，Antonella Saponiero.Doxorubicin Metabolism and Toxicity in Human Myocardium： Role of Cytoplasmic Deglycosidation and Carbonyl Reduction[J].Chem.Res.Toxicol，2000，13(5)：414-420.

7 張宏麗，周靜.蒽環類藥物心臟毒性的研究進展[J].華西醫學，2003，18(1)：147-148.

8 Paglia DE，Radcliffe RW.Anthracyline cardiotoxicity in a black rhinoceros (Diceros bi-cornis)： evidence for impared antioxidant ca-pacity compounded by iron overload [J].Vepathol，2001，37 (1)： 86-88.

9 Safra T，Muggia F，Jeffers S，et al.Pegylated Lip osomal Doxorubicin(Doxil)[J].Oncologist，2000，11(1)： 10-29.

10 SafraT.Cardiac Safty of Liposomal Anthracyclines[J].The Oncologist，2003，8 (2)： 17.

11 Quiles Jl，HuertasJR，Battino M，et al.Antioxdant nutrients and iamycin toxicity[J].Toxiology，2002，180(1)：79-95.

12 CHEN Li- juan，GUO Jia bin，PENG Shuang- qing.Experimental on adriamycin induced cardiotoxicity in rats[J].Toxicol，2006，20(3)：147-149.

13 Gewirtz DA.A critical evaluation of the mechanisms of action propo-sedfortheantitumoreffectsof theanthracyclineantibiotics adriamycin and daunorubicin[J]. Biochem Pharmacol，1999，57(7)：27-41.

14 李世紅，王紹軍.阿霉素心臟毒性發病機制新進展[J].臨床心血管病雜志，2005，21(4)：249-251.

15 徐萌，張積仁，許少珍.阿霉素心臟毒性的發生機制及其防治[J].第一軍醫大學學報，2001，21(7)：532-534.

16 王睿，徐長慶.阿霉素心臟毒性作用機制研究進展[J].齊齊哈爾醫學院學報，2006，27(10)：1221-1222.

17 Rvitelli M，Hilippeli A，Rinaldi B，et al.Effect of docosahexaenoic acid on 〔Ca²⁺〕 increase induced by doxorubicin in ventricular rat cardiomyocytes[J].Life Sci，2002，71(6)： 1905-1916.

18 Maeda A，Honda M，Kuramochi T，et al.Doxorubicin cardiotoxicity： diastolic- cardiac myocyte dysfunction as a result of impaired calcium handling in isolated cardiac myocytes[J].Jpn Circ J，1998，62(7)：505-511.

19 PapadopoulouLC，TheophilidisG，ThomopoulousGN，et al.Structural and functional impairment of mitochondria in adriamycin-induced cardiomyopathy in mice suppression of cytochrome coxdaseIIgene expression[J].Biochem Pharmacol，1999，57(4)： 81-90.

20 Zhou S，Starkov A，Froberg MK，et al.Cumulative and irre-versible cardiac mitochondrial dysfunctioninduced by doxoru-bicin[J].Cancer RES，2001，6(1)：771-777.

21 DingQX，Liu GT.Protection of Ginkgo bilobaextract (EGb761) against doxorubicin-induced cardiotoxicity without interfering with its antitumor active[J].Chin Pharm ，1999，34(2) ：90-93.

22 鄒文俊，李忌，劉忠榮，等.黃芪注射液拮抗阿霉素心臟毒性作用的研究[J].中成藥，2001，23(5)：349-350.

23 高衛真，康毅，婁建石，等.黃芪苷Ⅳ對心肌細胞氧化損傷的保護作用[J].中國心血管雜志，2005，10( 3)：166-169.

24 Gao Z，Huang K，Yang X，et al.Free radical scavenging and an-tioxidant activities of flavonoids extracted from the radix of Scutel-laria baicalensis Georgi[J].Bichim Biophys Acta，1999，1472(3)：43-50.

25 張永欽，周井炎，徐輝碧.黃芩苷對阿霉素引起的脂質過氧化損傷的保護作用[J].中國藥理學通報，1999，15( 2)：191.

26 王會敏，廉紅興，徐紀軍，等.水飛薊賓對阿霉素心肌毒性的保護作用[J].藥物不良反應雜志，2003，4(6)：371-374.

27 翟玉榮，于曉風，曲紹春，等.刺五加葉皂苷對阿霉素誘導大鼠心肌損傷的抗氧化作用[J].人參研究，2003，15(4)：2-4.

28 歐陽桂芳，陳曉敏.參麥注射液對蒽環類藥物心臟毒性的預防作用[J].浙江中西醫結合雜志，1997，7(5)：16-19.

29 王淑珍，王軼楠.參麥注射液對蒽環類藥物化療期間心臟保護作用的臨床觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志，2002，5(8)：5-6.

30 金海，孫麗敏.生脈注射液對阿霉素所致大鼠心肌線粒體損傷的影響[J].時珍國醫國藥 2006，17(3)：329-330.

(收稿日期：2007-08-30)