葛根研究進展

中圖分類號：R285

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0464-03

葛根為豆科植物野葛或干葛藤的干燥根，干葛藤又可稱為粉葛。葛根為常用中藥，始載于《神農本草經》，被列為中品。具有發表解肌、開陽透疹、解熱生津等作用，對心血管系統、免疫系統等疾病有較好的治療效果。本文就其在藥代動力學、藥理作用、藥劑學及不良反應等方面的近期研究進展作一概述。

1 藥代動力學

杜力軍^[1]將采用新工藝制備的葛根黃酮給小鼠口服，5～15 min后血中即可檢測到，Tmax在0.6～1.6 h之間，絕對生物利用度為15.91%。葛根黃酮為一級動力學代謝，呈二級模型分布。主要分布于腎、脾、心、肝等臟器，腦組織中濃度雖然較低，但代謝緩慢。該藥血漿蛋白結合率為(45.22±1.280)%，主要從腸道排泄。郭建平^[2]以EC/PEG為混合載體，用固體分散技術制成葛根黃酮膠囊，與愈風寧心片做了體外釋放度比較，30 min藥物釋放分別為：(65.51±13.63)%，(27.86±13.07)%。10 h藥物釋放為：(95.70±6.10)%，(76.42±3.3)%。經方差分析，膠囊與愈風寧心片之間有顯著差異(P<0.05)。

2 藥理作用

2.1 對心血管系統的作用

對缺血心肌的保護作用：靜脈注射葛根素能使犬中度缺血區心肌血流量明顯增加，進入缺血區的側支血流增多，但嚴重缺血區的心肌血流量無明顯改變。腹腔注射200 mg/kg葛根素對垂體后葉素所致大鼠心肌缺血有明顯改善作用，采用犬低溫體外循環下模型，用電鏡觀察，從形態學方面證明葛根素對停搏140 min的全心缺血心肌的超微化物具有良好的保護作用。采用全細胞鉗制技術發現葛根素能抑制大鼠脊根神經節細胞河豚毒素不敏感性鈉內流(TTxr)，心肌細胞存在TTxr，可能是葛根素對缺血心肌有保護作用的電生理基礎，它對腦缺血是否有保護作用有待進一步探討^[3]。

抗心律失常作用：為觀察葛根素對心律失常的療效及血液流變學的影響，78例心律失常(房性早搏、室性早搏、室上性心動過速、快速房顫、竇性心動過緩及II度房室或竇房傳導阻滯)患者被隨機分為治療組和對照組(各39例)，兩組均常規應用抗心律失常藥，治療組在此基礎上加用葛根素400～600 mg，靜脈滴注，1次/d，14 d為一療程。結果治療組心律失常的總有效率為94.9%，療效優于對照組(P<0.05)，血液流變學指標也有顯著下降(P<0.05)，且在應用中未見不良反應^[4]。許榮廷等^[5]為探討早期應用中藥注射劑葛根素防治急性心肌梗死(AMI)再灌注心律失常(RA)的效果，將AMI患者分為治療組和對照組(各51例)，治療組患者入院后即刻用葛根素注射液500 mg、脈安定20 mL靜脈滴注，30～60 min后靜注尿激酶或重組鏈激酶，溶栓后繼續靜脈滴注葛根素和脈安定注射液，療程7～10 d，其它治療按常規進行。對照組采用極化液靜脈滴注，溶栓和其它治療與治療組相同。結果顯示，在溶栓72 h后，治療組房性和室性RA發生率明顯下降，與對照組比較有顯著性差異(P<0.05)，治療組房室傳導阻滯患者全部恢復，對照組仍有5.8%的病例未恢復，兩組比較有統計學差異(P<0.01)，治療組總有效率為96.1%，明顯高于對照組82.4%(P<0.01)。研究表明，葛根素和脈安定對AMI再灌注心律失常有明顯的防治效果。苗維納等^[6]認為，抑制心肌細胞鉀離子通道可能是葛根素抗心律失常的分子機制。另有文獻報道^[7]，心肌缺血可引起鈉離子電流振幅的變化，這種變化能影響心臟沖動的傳導速率，從而導致心律失常。而葛根素能通過阻斷心肌細胞鈉離子通道，達到治療心律失常的效果。

對高血壓、高脂血癥的治療作用：吳慧軒^[8]對50例高血壓(肝陽上亢證)患者的臨床研究結果表明：患者的血壓有較明顯的改善；葛根素注射液對患者的眩暈、頭痛、心悸、失眠等癥狀均有較好的治療效果。陸玉良等^[9]將60例原發性高血壓患者隨機分為治療組和對照組，分別靜脈滴注葛根素和葡萄糖注射液，共2 wk，結果表明，用葛根素治療后患者全血黏度、紅細胞聚集指數、剛性指數、變形指數等均明顯降低，與對照組相比，差異顯著(P<0.05)。葛根素能夠通過降低血壓(特別是收縮壓)和穩定心率，減少心肌氧耗量(RPP)，從而起到保護心肌的作用。葛根素的降壓原理除與其鈣通道阻滯有關，還可能與其β受體阻滯作用有關。50例患者應用葛根素治療后，平均動脈壓由治療前的16.89±2.13kPa降為治療后的14.90±2.13 kPa，治療結束時有效率為76%；26例冠心病患者用葛根素治療后，發現全血比黏度、還原黏度、血栓長度、血栓干重、血小板黏附率均明顯降低，表明葛根素可改善冠心患者的高黏血癥^[10]。

2.2 降血糖作用

葛根素是豆科植物野葛根干燥根中異黃酮的主要成分，化學結構為8-D-吡喃葡萄糖-4，7-二羥基異黃酮。十幾年來以其多途徑、多靶點的溫和作用在臨床抗血小板黏附與聚集，改善血流變學狀態，擴張動脈血管，調節血脂，降血糖等方面體現了獨特而肯定的療效。具體表現為：1)阻斷β-腎上腺素受體對血管的收縮作用，擴張血管，減輕對抗胰島素激素(腎上腺素、糖皮質激素等)的作用，提高胰島素敏感性^[11]。2)改善微循環，降低全血黏度，提高細胞鈣-鎂-三磷酸腺苷(Ca²⁺-Mg²⁺-ATP)酶活性，促進糖和胰島素跨膜運輸。3)保護血管內皮功能，通過促進內皮細胞增殖，抑制黏附分子的表達，抑制白細胞黏附，阻止白細胞激活釋放自由基、細胞因子^[12，13]；提高纖溶酶活組織型纖溶酶原激活劑活性(tPAα)水平，降低纖溶酶原激活物制劑活性(PA I-1)；降低內皮素(ET)，升高一氧化氮(N0)，維持ET/NO平衡，改善凝血纖溶系統活性及保護內皮細胞^[14]。

茅彩萍等^[15]用葛根素治療糖尿病大鼠，發現葛根素組血糖較對照組明顯降低(P<0.05)，但仍高于正常組。研究表明，葛根素可有效控制血糖濃度，提示葛根素有降低血糖，預防和治療糖尿病血管并發癥的作用。還有報道提到，葛根素有緩和的降低血糖的作用，對2型糖尿病有較好的療效，對糖尿病性視網膜的病變者療效更佳，但對腎上腺素性高血糖則無降低作用。

2.3 對雌激素的調節作用

葛根異黃酮具有弱雌激素樣活性，對雌激素水平具有雙向調節作用^[16，17]：當體內缺乏雌激素時，葛根異黃酮可起到補充雌激素的作用，而對正常雌激素水平沒有明顯影響：當體內雌激素水平過高時，葛根異黃酮又會阻止雌激素過量作用于靶器官，從而使雌激素水平保持平衡。葛根異黃酮能部分地抑制雌二醇的促子宮生長作用，表明其具有雌激素受體部分激動劑的特性。

2.4 對記憶的影響

葛根的醇提取物及總黃酮對東莨菪堿、乙醇等物質引起的記憶障礙有對抗作用。禹志領等^[18]用總黃酮(400 mg/kg，800 mg/kg，1 200 mg/kg)連續7 d灌胃，能對抗東莨菪堿、乙醇、亞硝酸鈉、氮氣吸入及雙側頸總動脈阻斷再灌流引起的小鼠記憶障礙；500 mg/kg，1 000 mg/kg，連續42 d，均可顯著改善D-半乳糖所致亞急性衰老小鼠的記憶功能。

2.5 抗癌作用

大豆苷元為葛根的有效成分之一，其化學結構為47-二羥基異黃酮，與葛根素相比，只少一個碳鏈相連的葡萄糖，研究發現它對各種腫瘤細胞都有抑制作用，如大豆苷元可抑制Swiss3T3細胞增殖，阻止它通過GI期，并抑制酪蛋白激酶，而酪蛋白激酶可激活MAP促進有絲分裂。

葛根總黃酮的主要成分是大豆黃酮和葛根素，大豆黃酮具有植物雌激素作用，動物實驗證實，該物質還有抗氧化、抗腫瘤等作用。大豆苷元具有抑制多種腫瘤生長的作用機制，并能增強抗氧化活性，抑制血管生成，抑制拓撲異構酶II，誘導腫瘤細胞凋亡。

2.6 對免疫作用的影響

葛根使巨噬細胞(M 4)的異物吞噬功能活化，而使初期感染狀態下的異物排除功能增強；同時，通過活化的M 4對細胞性免疫施以影響。

3 不良反應

主要是各種類型的過敏反應，具體表現為：藥物熱，皮疹，過敏性哮喘，全身性過敏反應包括過敏性休克等。發生過敏反應的潛伏期從十幾 min到13 d不等，多數在連續用藥過程中出現，經停藥及抗過敏治療后恢復正常。葛根素注射液還可引起溶血性貧血，患者出現腰痛、排尿困難和血尿，一般停藥和對癥藥物治療后會有所緩解，但有因溶血性貧血致死的病例。還可引起肝、腎損害，患者出現四肢乏力、食欲不振、黃疸以及轉氨酶、血鉀、尿素氮等升高。經過對癥治療后肝、腎功能恢復正常。

4 溶解度問題

葛根素在水中的溶解度較低，僅為1.1×10^-2mol/L，其臨床使用的注射劑中需加入助溶劑，以提高溶解度。目前用于臨床的葛根素注射劑配方中，只有加入較高濃度的丙二醇作為助溶溶媒時，才能達到該注射劑要求的藥物濃度，這樣不僅使制劑成本增加，而且由于藥液黏稠度較高，在制劑生產中較難過濾。研究發現，賴氨酸、精氨酸、組氨酸、煙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)能使葛根素在水中的溶解度增加1～2倍，可作為葛根素注射液處方中的助溶添加劑^[19]。同時，當前生產上尚難以獲得純度較高的葛根素原料藥，用于臨床的葛根素中含5%～10%的甲氧基葛根素，有人測定了甲氧基葛根素和葛根素的溶解度，分別為1.77×10^-1mol·L^-1和1.11×10^-1mol·L^-1，發現隨著甲氧基葛根素含量的增加，葛根素的溶解性明顯升高且大于兩者的溶解度之和，表明這兩種結構相近的化合物有相互助溶作用，也提示隨著葛根素提取分離工藝的改進，葛根素純度將逐漸提高，溶解性則會隨之降低。因而有必要尋求提高葛根素溶解度的方法來擴大其臨床應用。

5 結語

葛根及其制劑廣泛用于心腦血管及其他有關疾病的治療，療效確切，且藥源豐富，具有廣闊的發展前景，但其不良反應尤其是溶血反應是制約葛根素制劑進一步發展的主要障礙。這直接關系到該產品市場的生命周期。因此，對葛根素結構進行改造，合成衍生物，保留或增強其藥理作用，可減少不良反應。同時對劑型進行改造，改變用藥途徑，也可減少不良反應。在上述條件實現的前提下，葛根及其制劑真正被廣泛應用的前景將會成為現實。

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(收稿日期：2007-08-15)