社區(qū)獲得性肺炎病原學(xué)分布及藥物治療進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533(2008)06-0265-03

社區(qū)獲得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥， 包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎，嚴(yán)重影響健康。美國(guó)每年有CAP 患者300 萬(wàn)～560 萬(wàn)例，超過(guò)100萬(wàn)人次住院， 住院患者平均病死率為8.8 %～15.8 %，而重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU) 的重癥CAP 患者死亡率高達(dá)50 %，直接醫(yī)療花費(fèi)在84 億～ 97 億美元，居所有疾病死因的第6 位；在英國(guó)CAP發(fā)病人數(shù)每年有50 萬(wàn)例，居死因第4 位；我國(guó)迄今尚無(wú)大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，據(jù)估計(jì)每年有肺炎患者250萬(wàn)。由此可見(jiàn)，CAP是威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，尤其是抗微生物藥物的大量應(yīng)用導(dǎo)致病原菌的耐藥率逐漸升高，合理應(yīng)用抗微生物藥物是治療CAP時(shí)須考慮的重要前提［1，2］。本文就CAP病原體流行病學(xué)及治療藥物作一綜述。

1 CAP 病原體流行病學(xué) 

CAP 的病原體在全球范圍內(nèi)基本一致，區(qū)別在于其發(fā)生率及對(duì)抗生素的敏感性。分離出的CAP病原體有4類(lèi) : 1)細(xì)菌，占40%～60%，包括肺炎鏈球菌10 %～15 %、流感嗜血桿菌2 %～10 %及卡他莫拉菌0%～ 5 %等; 2)非典型病原體， 占10%～30%，包括肺炎支原體1%～10%、肺炎衣原體5%～15%，以及嗜肺軍團(tuán)菌0%～15%等; 3)其他致病原，占2%～25%，包括病毒2%～15%，卡氏肺孢菌0%～10%及結(jié)核分枝桿菌0%～10%; 4)不明病原體，占30%～60%。由此可見(jiàn)，肺炎鏈球菌仍是CAP患者最常見(jiàn)致病菌，病毒或非典型病原體與肺炎鏈球菌合并感染占有一定比例［3］。 

2 藥物治療

2.1 青霉素類(lèi)

青霉素類(lèi)藥物的抗菌作用機(jī)制主要是影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成，為繁殖期殺菌藥，毒副反應(yīng)小，但易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，且不同品種之間有交叉過(guò)敏反應(yīng)，在我國(guó)規(guī)定用藥前要做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。青霉素G為窄譜抗生素，對(duì)腸道革蘭陰性桿菌無(wú)效，不耐酶，80%的金黃色葡萄球菌對(duì)其耐藥。敏感的致病菌包括革蘭陽(yáng)性球菌(如肺炎球菌、溶血性鏈球菌、厭氧陽(yáng)性球茵、消化性球菌與消化性鏈球菌)，革蘭陰性桿菌(如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌等)，革蘭陰性球菌(如腦膜炎球菌等)及螺旋體。口服劑型對(duì)酸穩(wěn)定，但對(duì)青霉素酶不穩(wěn)定，常用的有青霉素V；耐青霉素酶的青霉素如甲氧西林、苯唑青霉素，多用于治療耐青霉素的葡萄球菌感染；廣譜青霉素如氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林等，由于其對(duì)酶不穩(wěn)定，因此目前多與酶抑制劑做成聯(lián)合制劑，達(dá)到較好的抗菌效果，對(duì)一些相應(yīng)產(chǎn)酶的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和陰性細(xì)菌均有較好的效果。

2.2 頭孢菌素類(lèi)

頭孢菌素類(lèi)藥物與青霉素的結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，故統(tǒng)稱(chēng)為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，是目前開(kāi)發(fā)速度較快、臨床應(yīng)用較廣的抗生素產(chǎn)品。頭孢菌素從第一代發(fā)展到第四代，抗菌作用不斷加強(qiáng)，抗菌譜不斷擴(kuò)大。

第一代頭孢菌素：對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(包括對(duì)青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌)有較好的抗菌作用，優(yōu)于第二代、第三代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，抗陰性桿菌作用較弱，對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌無(wú)效。其不良反應(yīng)主要是腎毒性。目前常用的有頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑林等。

第二代頭孢菌素:與第一代頭孢菌素比較，對(duì)酶的穩(wěn)定性有了提高，對(duì)革蘭陰性桿菌的作用有所加強(qiáng)。對(duì)陽(yáng)性球菌包括產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌仍有較好的抗菌活性，作用比第三代頭孢菌素強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效，腎毒性比第一代頭孢菌素低。常用的品種有頭孢呋辛、頭孢克洛等。

第三代頭孢菌素:比第二代頭孢菌素抗陰性桿菌的作用更強(qiáng)。抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌有不同程度的抗菌作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用不如第一代、第二代頭孢菌素的某些品種。對(duì)細(xì)菌外膜的穿透力及組織的穿透力強(qiáng)。常用的品種有頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟等。

第四代頭孢菌素:對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌均有效，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有更高的親和力。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較第三代頭孢菌素更加穩(wěn)定，提高了對(duì)超廣譜酶(ESBLs)的穩(wěn)定性。對(duì)AmpC酶有中度活性。常用的品種有頭孢匹羅、頭孢吡肟，多用于醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的治療，對(duì)青霉素過(guò)敏或?qū)η嗝顾啬退幍姆窝浊蚓约案锾m陰性桿菌所致的CAP可選用頭孢菌素治療。

2.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抗菌作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并有較強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌和鏈球菌感染有效。對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有很強(qiáng)的抗菌活性。阿奇霉素作為新一代的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，是在紅霉素A 內(nèi)酯環(huán)的9位插入1個(gè)含有取代甲基氮原子的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氮酯類(lèi)新型抗生素，作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其抗菌譜與紅霉素相仿，不但對(duì)非典型病原菌有較好療效，而且對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉菌等革蘭陰性菌的作用也很強(qiáng)。此外，因它對(duì)酸穩(wěn)定，組織滲透性好，細(xì)菌胞內(nèi)濃度較高，能抑制細(xì)菌生物被膜的形成，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)70 h，具有臨床適應(yīng)證廣、療效顯著、不良反應(yīng)少、患者依從性好等特點(diǎn)。已被廣泛應(yīng)用于CAP患者的臨床治療中。

2.4 新氟喹諾酮類(lèi)

20世紀(jì)90年代以后開(kāi)發(fā)的司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉林沙星等新氟喹諾酮類(lèi)藥物，具有共同特點(diǎn)：1）以往以環(huán)丙沙星為代表的氟喹諾酮類(lèi)主要作用于革蘭陰性菌，故環(huán)丙沙星一般不作為院外獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，而新氟喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用有所增強(qiáng)。對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等的抗菌活性比環(huán)丙沙星提高了4～5倍。2）對(duì)肺炎支原體、衣原體、立克次體的抗菌活性也較環(huán)丙沙星明顯提高，而且易進(jìn)入各種組織(包括呼吸系統(tǒng))，并達(dá)到或超過(guò)許多常見(jiàn)致病菌的MIC。3）一些新品種對(duì)厭氧菌如消化鏈球菌、艱難梭狀菌的抗菌活性較甲硝唑顯著提高。4）具有口服吸收迅速、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)。

2.5 碳青霉烯類(lèi)

這類(lèi)藥物抗菌譜廣，除對(duì)嗜麥芽窄食單孢菌、屎腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌無(wú)效外，對(duì)臨床常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性需氧和厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，包括對(duì)AmpC酶和ESBLs均有效。臨床主要用在多重耐藥菌所致的嚴(yán)重感染。

2.6 多肽類(lèi)

替考拉寧（ticoplanin）對(duì)革蘭陽(yáng)性球、桿菌如MRSA、PRSP、腸球菌，其抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似，均有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)部分凝固酶陰性葡萄球菌的作用不如萬(wàn)古霉素，但耳、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較萬(wàn)古霉素低。

2.7 其它抗菌藥物

萬(wàn)古霉素可用于耐藥的肺炎球菌和耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的CAP；復(fù)方新諾明、四環(huán)素類(lèi)抗生素根據(jù)致病菌及病情輕重的不同而選用；氨基糖苷類(lèi)抗生素常作為合并用藥進(jìn)行相應(yīng)的治療［4～6］。

3 抗菌藥物的合理使用

目前，國(guó)外指南均根據(jù)患者的自身特點(diǎn)和肺炎的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)后針對(duì)其易感病原體制訂了經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療推薦方案。

第Ⅰ組患者:通常為沒(méi)有耐藥危險(xiǎn)因素的年輕患者或僅有吸煙和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者，其主要病原體包括青霉素敏感肺炎鏈球菌、肺炎衣原體以及肺炎支原體， 對(duì)于合并COPD 的吸煙患者病原菌還應(yīng)覆蓋流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。抗菌治療建議用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、青霉素、復(fù)方磺胺甲基異口惡唑、多西環(huán)素、第一代頭孢菌素、新喹諾酮類(lèi)等。如果肺炎鏈球菌對(duì)于四環(huán)素敏感，還可選擇多西環(huán)素治療。因紅霉素對(duì)于流感嗜血桿菌的活性較差，因此不推薦作為合并COPD 及吸煙患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。在我國(guó)部分城市醫(yī)院，細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥遠(yuǎn)高于青霉素，而且高水平耐藥株多。四環(huán)素耐藥率亦較高。這兩類(lèi)藥物單用治療肺炎鏈球菌肺炎應(yīng)慎重。若判斷感染非典型病原體的可能不大，可僅以單用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如阿莫西林治療。

第Ⅱ組患者:其特征為年齡通常＞50 歲，且存在其他合并癥和耐藥危險(xiǎn)因素，需考慮耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP)、非典型病原體混合感染以及需氧革蘭陰性桿菌如克雷伯桿菌、大腸埃希菌以及銅綠假單胞菌感染。用藥建議：?jiǎn)斡每狗窝祖溓蚓男路Z酮類(lèi)藥物(如左氧氟沙星、加替沙星或莫西沙星) 或覆蓋耐藥菌株的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(如阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛及頭孢泊肟)， 聯(lián)合覆蓋非典型病原體的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。如果判斷患者沒(méi)有非典型病原體感染的可能，則可用大劑量阿莫西林或β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。

無(wú)需進(jìn)入ICU 的住院患者(即Ⅲ組患者):此類(lèi)患者常為老年人，存在感染PRSP或革蘭陰性腸桿菌的危險(xiǎn)因素。可單獨(dú)使用靜脈阿奇霉素，或者單獨(dú)使用抗肺炎鏈球菌的新氟喹諾酮類(lèi)藥物，如有基礎(chǔ)疾病，可給予靜脈氟喹諾酮類(lèi)藥物單獨(dú)治療或第二代頭孢菌素聯(lián)合靜脈或口服的新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。至于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，由于頭孢噻肟的給藥劑量至少為1 g，q 8 h，而頭孢曲松因其良好的安全性、有效性以及每天僅需1 次而受到大多數(shù)指南推薦。如果無(wú)非典型病原體感染依據(jù)，可單用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療。

需入ICU 住院的患者:對(duì)于重度CAP 患者，需考慮到一系列耐藥致病菌感染的可能，根據(jù)有無(wú)假單胞菌的危險(xiǎn)分為ⅣA 組和ⅣB 組，抗生素均為靜脈給藥。ⅣA 組患者可能存在下列一種或多種耐藥菌株感染: PRSP、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、革蘭陰性腸桿菌以及嗜肺軍團(tuán)菌。此類(lèi)患者治療建議用第三代頭孢菌素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(阿奇霉素) 或新氟喹諾酮類(lèi)藥物靜脈治療。ⅣB 組患者除可能存在ⅣA 組患者的耐藥菌株外，還具有銅綠假單胞菌感染的高危因素(糖皮質(zhì)激素治療、近1 個(gè)月廣譜抗生素治療＞7 d、營(yíng)養(yǎng)不良)，需選擇對(duì)于PRSP 和銅綠假單胞菌具有良好抗菌活性的藥物(如亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢吡肟) 聯(lián)合對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌和銅綠假單胞菌有抗菌活性的靜脈喹諾酮類(lèi)藥物(如環(huán)丙沙星)，對(duì)于該組患者的另一種方案是抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素加氨基糖苷類(lèi)藥物，再聯(lián)合抗軍團(tuán)菌的喹諾酮類(lèi)或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物［7～10］。

4 結(jié)語(yǔ)

由于診斷的困難、不合理使用抗菌藥導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加和部分人群貧困化加劇等因素，CAP 發(fā)病率和死亡率仍居高不下。對(duì)CAP的治療主要是根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)、患者發(fā)熱程度、咳痰性狀、胸部X線特征、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)判斷可能的病原菌，根據(jù)患者病情分組，合理選擇抗菌藥物，在考慮抗生素的有效性、安全性以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的同時(shí)，需避免過(guò)度使用從而減少耐藥菌的產(chǎn)生。

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(收稿日期：2008-04-22)