抗哮喘藥物現狀和研發動態

支氣管哮喘是有多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。據WHO統計，全球哮喘患者數達2.75億人，每年有18萬人以上死于哮喘。近10年來，哮喘的發病率和死亡率持續上升。我國的哮喘發病率為1%～4%，兒童患病率約為2%，老年人發病率近年來有增高趨勢，城市高于農村。抗哮喘藥物主要分為兩大類：一類是抗炎藥物，包括糖皮質激素、抗白三烯藥物和炎癥介質阻釋劑；另一類是支氣管擴張藥，包括選擇性β2-受體激動劑、抗膽堿能藥物和茶堿類藥物。

1 常用藥物

1.1 抗炎藥物

1.1.1 糖皮質激素

氣道慢性炎癥是哮喘的發病原因，糖皮質激素可以干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯及前列腺素合成，減少微血管滲漏，抑制細胞因子生成，抑制炎癥細胞遷移和活化，增加氣道平滑肌對β2- 受體激動劑的反應性等。糖皮質激素是治療急性嚴重哮喘和慢性哮喘的常用藥物，它們主要有全身和吸入兩種給藥途徑。全身使用又可分為口服和靜脈注射。糖皮質激素口服常用潑尼松和潑尼松龍，它們常用于治療急性發作、病情較重或嚴重哮喘發作患者，一般采用大劑量、短療程。口服糖皮質激素療法常可導致各類與劑量相關的副作用，包括骨質疏松癥、糖尿病、白內障、傷口愈合不良等。為此，在患者病情得到控制后即應及時減量或停藥，以減少全身副作用及皮質激素依賴性的發生。

吸入糖皮質激素由于所需劑量小，通過氣道和呼吸道進入血液后又會被肝臟迅速滅活，因此沒有明顯的全身副作用。吸入糖皮質激素是目前慢性哮喘治療和季節性發作哮喘預防的最常用藥物。目前常用的吸入糖皮質激素品種有丙酸倍氯松、布地奈德、氟替卡松和莫米松，它們的生物活性都較強，副作用較小。吸入糖皮質激素的局部副作用主要是口咽部真菌感染、聲音嘶啞或呼吸道不適。長期較大劑量使用也可引起全身不良反應，如腎上腺皮質功能抑制、骨質疏松等，所以宜以較低劑量與長效β2-激動劑、控釋型茶堿制劑或白三烯受體拮抗劑等聯合使用以減少不良反應。吸入糖皮質激素通常需要連續、規律地吸入1 wk后方能奏效。因此，它們在治療哮喘急性發作時，應與β2-激動劑或茶堿類藥物合用，先吸入β2-激動劑后再吸入糖皮質激素。

1.1.2 抗白三烯藥物

白三烯是主要炎癥介質之一，抗白三烯藥物具有直接抑制支氣管收縮和抗炎作用。目前臨床上常用的抗白三烯藥物有扎魯司特、孟魯司特和齊留通，它們可減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘的惡化。但抗白三烯藥物的作用不如吸入糖皮質激素，也不能取代糖皮質激素。作為聯合治療中的一種藥物，它們主要用于減少中至重度哮喘患者吸入糖皮質激素的劑量，提高吸入糖皮質激素治療的臨床療效，尤適用于阿司匹林過敏性哮喘患者的治療。 

1.1.3 炎癥介質阻釋劑

這類藥物能夠抑制肥大細胞及嗜酸性粒細胞和巨噬細胞釋放炎癥介質，臨床上用于防治過敏性哮喘、運動性哮喘等。

色甘酸鈉是最常用的炎癥介質阻釋藥，它有一定的抗炎作用，不良反應少，但不能直接平喘，用作預防哮喘發作。奈多羅米鈉的作用更強，阻釋炎癥介質范圍更廣，對變態反應誘發及運動誘發的哮喘均有效。

1.2 支氣管擴張藥

1.2.1 β2- 受體激動劑

β2-受體激動劑具有較強的支氣管舒張作用，它們能夠松弛氣道平滑肌，增加黏膜纖毛清除功能，降低微血管通透性，減少肥大細胞和嗜酸性粒細胞的介質釋放，是哮喘急性發作的首選藥物。 吸入β2 -受體激動劑可分為3類：第一類起效迅速且作用時間長( > 12 h) ，如福莫特羅，兼有親水和中度親脂性，既可用于迅速緩解哮喘，又可用作維持治療。第二類起效慢而作用時間長，如沙美特羅，多用作維持治療藥物。第三類快速起效但作用時間短，如沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、吡布特羅等，它們主要用于迅速緩解哮喘癥狀。

長效β2 -受體激動劑在已使用吸入糖皮質激素治療的中度哮喘患者中比使用速效短效β2-受體激動劑特布他林更有利于哮喘癥狀的控制。長效β2 -激動劑還可用于哮喘惡化的治療。聯合吸入長效β2 -受體激動劑和糖皮質激素有互補、協同作用，這類療法尤其適合于中、重度持性哮喘的長期維持治療。但β2-受體激動劑不能有效地抑制氣道炎癥，故應避免單獨長期應用。

1.2.2 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物不僅能阻斷迷走神經對支氣管平滑肌的支配，擴張支氣管，又可減少支氣管黏膜腺體的分泌。抗膽堿能藥物舒張支氣管的作用比β2-受體激動劑弱，但它們的不良反應少，不易產生耐藥性，多與β２-激動劑聯合用于哮喘治療，尤其適用于快速緩解夜間哮喘發作。常用抗膽堿能藥物有異丙托溴銨和噻托溴銨，其中后者對M3 受體的選擇性更強 ，作用更為持久。

1.2.3 茶堿類藥物

茶堿類藥物能夠舒張支氣管平滑肌并可興奮呼吸中樞和呼吸肌。近年研究還提示，小劑量茶堿具有抗炎和免疫調節作用。茶堿在哮喘治療中可用于控制夜間哮喘發作，與糖皮質激素聯合用藥可治療持續性哮喘。

口服氨茶堿和控釋型茶堿用于輕、中度哮喘發作維持治療；靜脈滴注氨茶堿用于哮喘急性發作控制。茶堿的缺點是代謝不穩定和安全范圍窄，故需小心用藥并監測血藥濃度。務必注意藥物濃度不能過高，滴速不能過快，以免引起心律失常、血壓下降甚至突然死亡。老人、幼兒及心、肝、腎功能障礙者和甲亢者更需慎用。

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2 研究動態

2.1 抗炎藥物

糖皮質激素：環索奈德是由Altana Pharma公司開發的一種肺部激活吸入糖皮質激素類抗哮喘藥物，用于治療成人及4 歲以上兒童和青少年不同程度的哮喘。環索奈德已在歐盟、澳大利亞、瑞士和美國獲得批準，安全性和耐受性良好。Pliva公司正在開發新糖皮質激素PLD-177。初步研究結果表明，PLD-177具有較好的局部活性和安全性，全身反應低。

2.2 支氣管擴張藥

2.2.1 β2 -受體激動劑

β2 -受體激動劑的發展方向是提高選擇性，同時研究聯合用藥方案，以增強療效，延長作用時間，減少不良反應。

班布特羅是瑞典阿斯利康公司研制的新一代長效口服β2AR -受體激動劑，是支氣管擴張藥特布他林的雙氨基甲酸酯的前體藥物，其本身并無藥理活性，須在體內(主要在肺部)經血漿膽堿酯酶代謝后緩慢轉變成特布他林，由此產生支氣管擴張作用。班布特羅的作用時間可以維持24 h ，副作用低于特布他林。諾華公司正在開發新β2-受體激動劑茚太特羅。II期臨床試驗結果顯示，該藥可以一日1次用藥且具快速起效特性，安全性和耐受性都好。諾華公司也在與先靈葆雅公司合作開發茚太特羅和莫米松的復合制劑。初步臨床研究結果顯示，茚太特羅/莫米松的療效和安全性都 與布地奈德/福莫特羅相當。但茚太特羅/莫米松因可一日1次用藥，所以患者依從性可能更好。

2.2.2 磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑

不少公司正在開發選擇性PDE-4 抑制劑如西洛司特、羅氟司特等，其中羅氟司特已在進行用于治療哮喘的 Ⅲ期臨床試驗。有關研究結果顯示，羅氟司特具有良好的抗炎效果和支氣管解痙作用，同時安全性和耐受性也好，可望獲準治療哮喘。

2.3 免疫治療

哮喘發病過程中肥大細胞的介質釋放依賴于IgE抗體，故對IgE的阻斷亦成為哮喘防治的重要靶的。抗IgE單克隆抗體可減少血清 IgE水平和下調高親和力IgE 受體水平，由此減少細胞因子的釋放。臨床研究顯示， 抗IgE單克隆抗體對中、重度哮喘治療有效，對高劑量吸入糖皮質激素控制不好的哮喘亦有效。抗IgE單克隆抗體在重癥哮喘治療中可用作為吸入糖皮質激素的輔助療法，以減少吸入糖皮質激素的用量。

抗 IL -5 是由Ⅱ型T細胞分泌的細胞因子，它在嗜酸性粒細胞的分化、成熟、黏附、浸潤、凋亡過程中扮演著一定角色。動物試驗顯示，抗IL - 5單克隆抗體可抑制小鼠氣道中嗜酸性粒細胞的浸潤及氣道高反應性 。目前，抗 IL - 5 抗體 SC55700正在進行臨床研究。

(收稿日期：2008-04-09)