追蹤病毒的“獵手”

張田勘

2008年10月6日瑞典卡羅林斯卡研究院諾貝爾獎委員會宣布將2008年度諾貝爾生理學或醫學獎授予德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森和兩位法國科學家弗朗索瓦絲·巴爾一西諾西、呂克·蒙塔尼。三人分享1000萬瑞士克朗(約140萬美元)，其中，豪森獲得一半獎金，巴爾－西諾西與蒙塔尼分享另一半獎金。

兩種致病病毒的發現

德國和法國的科學家獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎是由于他們分別發現了兩種導致人類嚴重疾病的病毒。德國的豪森的貢獻在于發現了引發人類子宮頸癌的乳頭瘤病毒(HPV)，而法國的巴爾一西諾西和蒙塔尼的貢獻在于發現了導致艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)的人類免疫缺陷病毒(HIV)。

豪森在自己的研究工作中并不贊同已有的教條，認為乳頭瘤病毒才是導致宮頸癌的元兇。這種癌癥是女性患者中的第二大殺手。豪森意識到乳頭瘤病毒的基因可能存在于腫瘤的非增殖期，用特殊的方法可能探測到這種基因。后來豪森發現，乳頭瘤病毒是一種異質的病毒家族，只有某些類型的乳頭瘤病毒才引發癌癥。豪森的發現使得人們對乳頭瘤病毒自然感染史的特性有了更多了解，能夠理解這種病毒誘發癌癥的機理以及研發抗御病毒的預防疫苗。

巴爾－西諾西和蒙塔尼發現引發人類艾滋病的HIV更是眾所周知。他們在來自早期獲得性免疫缺陷綜合征病人腫大的淋巴結中的淋巴細胞內鑒定出了人類免疫缺陷病毒，同時也從晚期病人的血液中檢測出了病毒。他們根據這種病毒的形態學、生物化學和免疫學的特點，把人類免疫缺陷病毒這種逆轉錄病毒描述為首個已知的慢病毒。他們發現，這種病毒通過自身的大量復制和對人淋巴細胞的破壞造成對人免疫系統的損害。這一發現對目前理解艾滋病的生物學特點和對其抗逆轉錄治療是不可或缺的。

防治宮頸癌

在20世紀70年代，醫學界并不認為乳頭瘤病毒是引發宮頸癌的元兇。但是，豪森不顧當時的流行觀點，提出此種病毒在宮頸癌的發病中扮有重要角色。他提出一個假說，如果腫瘤細胞包含有致癌病毒，就會藏匿整合到細胞基因組中的病毒基因，即乳頭瘤病毒的部分基因。而乳頭瘤病毒的基因會促進細胞增生，因此，可以通過特別的腫瘤細胞的研究檢測出乳頭瘤病毒的基因。

為了驗證其假說，豪森矢志不移地堅持研究10多年，以尋找不同類型的乳頭瘤病毒。而這一研究注定了非常困難，因為只有病毒基因的一部分才會整合到宿主的基因組中。功夫不負有心人，豪森在對宮頸癌做生物活檢時發現了新的乳頭瘤病毒的基因。1983年，豪森發現了新的HPV16型病毒可致癌。翌年，豪森從宮頸癌病人身上克隆了HPV16型和HPV18型病毒。后來，對全世界宮頸癌病人作生物活檢，其中70％的人都可查到HPV16型和HPV18型病毒。由此，乳頭瘤病毒導致宮頸癌的假說基本得到驗證。

乳頭瘤病毒導致宮頸癌的發現對人類腫瘤的防治至為關鍵。每年，這種病毒導致50萬女性患宮頸癌。在全球的癌癥中，有5％以上是由乳頭瘤病毒持續的感染所引發。而且，乳頭瘤病毒導致的感染是最普通的性傳播疾病，折磨著50％～80％的人口。在已知的100多種乳頭瘤病毒中，約有40種乳頭瘤病毒感染生殖道，而15％的生殖道感染則把女性推向宮頸癌的高度危險之中。

此外，在一些外陰癌、陰莖癌、口腔癌和其他癌癥中也發現了乳頭瘤病毒。今天，隨著檢查技術的發展，在全球患宮頸癌的女性中99.7％的人可以從組織學中證實乳頭瘤病毒的存在。

豪森對新型乳頭瘤病毒的發現使得人們能理解這種病毒的致癌機理，以及病毒的持續存在和細胞轉移的患病因素。豪森的發現同時能讓科學界獲得HPV16型和HPV18型病毒，并最終研發出疫苗，為95％的人提供保護，免除高度危險的HPV16型和HPV18型病毒的感染。而且，疫苗也減少了宮頸癌手術和全球的衛生負擔。

因此，豪森的發現不僅意義重大，而且貢獻卓著。

抗御艾滋病

在1981年醫學界報道發現了一種新的免疫缺陷綜合征之后，尋找這種致病原的工作就在全球持續地進行著。而巴爾－西諾西與蒙塔尼分離和培養了來自有腫脹淋巴結特征的早期獲得性免疫缺陷綜合征病人的淋巴結細胞。

隨后，他們探測到人類免疫缺陷病毒這種逆轉錄病毒反向轉錄酶的活性，而這是逆轉錄病毒復制的直接指征。他們也發現了受感染細胞的逆轉錄病毒的顆粒萌芽。接著，他們從患病者和表面健康者身上都分離出了感染和殺死淋巴細胞的病毒，再用取自感染病人的抗體來對付這些病毒。

把人類免疫缺陷病毒與以前人類有特點的致癌性逆轉錄病毒相比較后，巴爾－西諾西與蒙塔尼發現這種新的逆轉錄病毒，即現在眾所周知的人類免疫缺陷病毒，并沒有誘發對照組細胞的生長。相反，這些病毒需要細胞的活動來復制，而且介導T淋巴細胞的細胞融合。這就部分地解釋了人類免疫缺陷病毒是如何損害免疫系統的，因為T細胞在人體免疫防御中至關重要。

1984年，巴爾－西諾西與蒙塔尼從性傳播疾病感染者、血友病患者、母嬰傳播者和其他感染病人那里獲得了幾株新的人逆轉錄病毒，并命名為慢病毒。今天，艾滋病在全球流行并影響到全世界近1％的人口，他們發現這一病毒的意義是有目共睹的。

在巴爾－西諾西與蒙塔尼發現人類免疫缺陷病毒后不久，幾個研究小組也對證實這種病毒引發獲得性免疫缺陷綜合征做出了貢獻。而巴爾一西諾西與蒙塔尼的發現使得迅速克隆HIV－1的基因組成為可能。這也讓人們能理解這種病毒復制周期的重要細節以及該病毒是如何與其宿主互動的。而且，發現人類免疫缺陷病毒也促進了研發診斷感染者的技術，并且檢測血液制品是否含有病毒，因而能有效限制病毒的傳播。

而且，現在幾種史無前例的新的抗人類免疫缺陷病毒藥物的研發也要得力于對該病毒復制周期細節的了解。而預防和治療的結合已經有效地降低了艾滋病的傳播并且顯著地增加了接受治療的病人的預期壽命。而對人類免疫缺陷病毒的克隆也有助于對該病毒起源和進化的研究?，F在，可以初步推定，人類免疫缺陷病毒是在20世紀初由西非的黑猩猩傳播到人的，但是，現在還不清楚為何是在20世紀70年代大規模流行并且繼續蔓延的。

明了人類免疫缺陷病毒與宿主的相互反應也為我們提供了病毒是如何侵犯宿主免疫系統的信息，如通過損害淋巴細胞的功能、病毒經常改變和病毒藏在宿主淋巴細胞基因的基因組內。即使是經過長期的抗病毒治療，病毒的上述特點也使得要根除感染者體內的病毒非常困難。不過，進一步研究人類免疫缺陷病毒與宿主是如何互動的也有可能為將來的疫苗研究以及瞄準潛伏病毒的治療提供思路。

艾滋病在今天已經是一種新的流行病。如果不是醫學科學的迅速發現，是不可能識別人類免疫缺陷病毒并對病人提供有效治療的?，F在，成功的抗逆轉錄病毒治療已經讓人類免疫缺陷病毒感染者的生存期達到了與未感染者相似的水平。這是一種了不起的成就。

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三位獲獎者簡介：

哈拉爾德·楚爾·豪森1936年出生于德國，德國公民，德國杜塞爾多夫大學博士，榮譽退職教授，海德伯格德國癌癥研究中心前主任和科學主管。

弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西1947年出生于法國，法國公民，法國巴斯德研究所病毒學博士，巴斯德研究所病毒學部逆轉錄病毒感染控制室教授和主任。

呂克·蒙塔尼1932年生于法國，法國公民，法國巴黎大學病毒學博士，榮譽退職教授，法國巴黎世界艾滋病研究和預防基金會主任。