關于治療ＨＩＶ／ＡＩＤＳ中藥的療效評價問題

　　關鍵詞：中藥；HIV／AIDS；療效評價
　　中圖分類號：R512．914
　　文獻標識碼：A
　　文章編號：1007-2349(2008)01-0003-03
　　
　　艾滋病是危害人類健康、威脅人們生命的嚴重傳染病，迄今尚無滿意的治療方法。中醫藥對該病的治療，在“標本緩急”、“扶正驅邪”、“辨證論治”等傳統理論的指引下取得了一定成效，初步顯示出正確運用中藥具有副作用小，不易形成耐藥毒株，應用范圍較廣，只要是感染了HIV者便可接受治療以冀延遲發病，對于已發病者，不論處于何期，用之亦可不同程度地減輕癥狀，延緩病情進展。然而怎樣去客觀、全面、科學地評價其療效，至今尚無統一標準，更乏完整的評價體系。有鑒于此，本文提出以下蠡見。
　　
　　1　藥效評價的基本概念
　　
　　藥物療效的評價，實際上就是對于某藥治療某病的結果給該病患者們帶來的各種利、弊、得、失進行恰如其分的判斷與表述。科學的藥效評價直接關系到所評藥物的應用價值與市場前景的正確估量。
　　中藥復方制劑的療效，大體上包涵：理論療效、實驗療效與臨床療效三個層面。理論療效主要是指其處方藥味組成的合理性、所體現的中醫理、法、方、藥理論固有的邏輯聯系等；實驗療效則指對實驗動物進行的藥效學實驗結果，體外抗病原體試驗結果等；臨床療效即是最具發言權的實際療效，其中又包括近期療效與遠期療效，而論證強度最高者，當屬于大樣本、隨機、盲法、齊同均衡、周密嚴謹的對照試驗結果。
　　至于評價，不論對任何事物都有其相應的內容和形式，不同內容的評價可以采用相同的形式，但總不外兩種形式，即簡單評價與復合評價。前者，包括性質評價與關系評價；后者則包括聯項評價與選項評價，治艾中藥的療效評價也不例外。如目前所用的以患者血液中的HIV病毒載量(Viral LoadVL)與CD⁺T淋巴細胞計數作為具體評價的“金標準”，便屬于較簡單的選項評價之類。
　　
　　2　評價的方式與方法
　　
　　評價治艾中藥療效的基本方式是“對比”(Contrast)，只有通過科學的仔細對比，與現行的西醫藥常規治療相比較，才能對其做出正確的評價。在醫學研究中，為了弄清患者機體的某些變化與治療的關系，對受試對象除了“處理因素”(如所用治療藥物)不同外。其余條件都一樣，而且設有相應的對比標準、衡量指標和檢測方法的有序對比稱為“對照”(Control)。要減少評價的誤差、如實反映所試藥物的治療效應，須精心設計、認真地進行對照試驗。通常宜按統計學要求計算出所需之樣本數，并將受試對象“隨機抽樣”分為對照組與試驗組等組群，而組間的各種構成因素比必須保持“齊同均衡”。
　　可供選用的對照方式一般有：分組對照，配對對照，自身對照等。若論對照所獲結果的可靠性與論證強度。則全隨機對照評價試驗最強；半隨機對照，用藥前后自身對照、同期非隨機對照，歷史性回顧性對照次之；最弱者為無對照的臨床評價試驗。
　　從臨床角度評價治艾中藥的療效，要重視試驗設計，除了專業設計外還應包括統計學設計。按統計學原理測算出的樣本數，才有相應的代表性，在質與量方面反映或代表總體情況。受試對象的選擇要有統一標準，入選條件必須明確劃定。并保證每一受試病人都有分配到任何一組的機會。試驗過程中要盡可能地排除各種“偏因”或足以干擾療效評價的可變因素。所用藥物，尤其是中藥復方制劑，其組方依據要充分，治療針對性要強，而且要標準化并保持質量穩定。用予觀測的指標要精選，且有適用性，合理性，相應的特異性與靈敏性。做到既有襲用指標又有創新性指標，既有現代化指標又有傳統指標，既有定量指標亦有定性指標，既有硬指標又有軟指標。總之要充分應用現代生物信息學的原理和方法，廣泛收集各種有關療效評價的“證據性”衡量指標。如對于在體病原體的抑制或殺滅。對患者機體受損功能和形質的修復或重建。對患者生存質量的影響，療效的近期和遠期的動態變化，有關探索性或創新性指標，該藥的使用安全性，毒副作用的有無或大小等，都應納入觀測的視野。
　　目前襲用的于療程結束時復測病毒載量與CD⁺T淋巴細胞數以做對比的評價，仍屬于“經驗醫學”的范疇。要實現正確的前瞻性的療效評價，還須借鑒現代“循證醫學”(Evi-dence-base medicine EBM)的原則與方法，即用于評價的主要證據應來自大樣本、多中心(樣本數＞500例，參試單位＞40例)的規范化隨機對照試驗(Standard Randomized ControlTrial SRCT)結果的廣泛收集。評價的方法則應通過系統評價(Systemic Review SR)與薈萃分析(Meta analysis MA)獲取EBM的評價證據。具體療效的判定，不能只以患者的“中間結局”(如病毒載量與CD⁺T細胞的實驗室參數和患者近期癥狀改善等)，此又稱“替代終點指標”(Surrogate end point)作為評定療效的唯一依據。EBM強調必須以受試患者的“最終結局”(如病死率，致殘率、并發癥、日常生活能力、生存質量、幸福度和滿意程度等)，此又稱“終點指標”(End Point)作為判定療效的最終標準。誠然，凡屬于中間結局的替代終點指標，只要它們和終點指標具有密切的相關性，則也具有重要的評價意義，但卻不一定能和終點指標完全平行。
　　其次，在評價試驗的過程中還要看到醫患之間互相協調關系的重要性，應從觀念上完成從以醫生為核心向病人為核心的轉變，否則仍不能完全超越經驗醫學的水平。
　　
　　3　評價體系的構建
　　
　　治艾中藥療效評價體系應當體現：明確的指導思想，正確的評價原則，綜合的評價指標，完整的評價內容與科學的規范化的評價方式與方法等。
　　由于中醫學觀察疾病的角度和分析病理機制的著眼點都不同于西醫學，因此不能完全按西醫學的觀點評價中醫藥的療效，否則便易流于簡單的“比附”，不但有失公允，而且只能得出片面的結論。所以構建治艾中藥療效評價體系要進一步拓寬思路，不能囿于西方醫學的定式。應盡可能地廣泛借鑒現代自然科學的有關認識成果和技術手段，使之為我所用，以提高自身的認識能力和評價水平，在衡量指標方面有所創新。例如有的AIDS病人可見長期腹瀉或口腔念珠菌感染，這多是機體微生態平衡(Mieroeuhiosis)遭受破壞，導致微生態失衡(Microdysbiosis)的表現。此時體內微生物群相互之間、微生物與宿主之間已由生理性組合變為病理性組合，這也就是“正邪交爭”的重要內容之一。因此，在評價體系中不妨增加必要的相應的微生態學檢測指標，以增強評價的全面性。又如在對病源體HIV的滅殺作用方面，目前雖非中醫藥的強項，但也不必因此而高估西藥的抗病毒作用。西醫藥對本病的治療研究近年來雖有進展，但現有西藥在停藥之后病毒載量往往出現反彈，于是雞尾酒療法的創始人何大一也曾公開宣布其療法“不能戰勝艾滋病”。為此，我們要繼續更新觀念，不斷探索，用新的思想去豐富或取代現有看法。
　　正確的評價原則是既重視病毒載量與CD⁺的檢測數值，又不將其視為評價中藥療效的唯一標準。就病毒載量本身而論，它是HIV感染者和AIDS病人血液中游離病毒RNA含量的測定值，乃由核酸提取，擴增或信號放大，定量測定而得，對于了解患者病情進展狀況、估計預后、檢驗抗病毒藥物的療效等均有價值，亦可作為修訂或調整治療方案的依據。然而這也不是絕對的，血漿中病毒載量測定值，并不能反映患者體內病毒的全貌。據估計，患者體內的外周免疫器官淋巴濾泡區的濾泡樹突狀細胞(Follicular dendritic cells FDC)中HIV-I RNA的含量比血液中的含量大出10²～10⁴倍，而患者體內靜止的CDTlym更是HIV的儲存庫。另據研究所知：患者體內CD⁺TTlym受染后，便會以每天產生10⁹～10¹⁰病毒顆粒的速度進行大量復制，但客觀事物總是既相依賴又相互制約的，只要宿主自身的免疫功能尚完整，則每天被清除的毒粒亦在10⁷～10⁹左右。這就是說每天約有99％左右的毒粒被人體免疫系統清除，從而保持了二者的動態平衡。遺憾的是此種平衡會隨著病情的進展而被打破或喪失，而中藥復方制劑的多靶點、多層次的治療作用或許能在維護或恢復此種動態平衡方面有所作為。因此在評價指標的選擇上，當特別關注全身性、調節性的指標，宜采用生物信息學的綜合分析方法對其結果進行深入研究，找出它們的內在聯系提出規律性的結論，使我們在實踐的基礎上反映現實情況，從眾多的證據中提出最具說服力的指標，保證作出的評價更符合客觀實際。
　　由于中藥(特別是中藥的復方制劑)藥效作用的多靶點、多層次性質，所以應當強調“綜合療效”的評價。因為受HIV侵襲的機體、其處于病理生理總體變化中的各系統和有關組織器官的互相關系無疑已超出了現代醫學實驗室檢測的范圍。當然，對局部的深入檢測亦屬必要，但要看到局部的改變仍是處于整體聯系之中的，所以不可忽視中藥對整體的綜合調節效應。再說任何疾病的痊愈或死亡，其原因也是多方面的，如根據熱力學第二定律則人體生命的結束也就是機體系統熵的值達到了最大限度、致與外界的能量交換停止。但在病理生理的變化過程中，若獲有效的藥物治療等措施的幫助加上機體自身的調節能力則也可使負熵增加，從而使之好轉或治愈。所以不能只是看到受染者機體對HIV作出的被動反應，而看不見機體主動與HIV做斗爭的能力和中藥對這種能力的扶持。
　　按照唯物辯證法的觀點，一切現象和過程都處于無限的互相聯系的因果鏈條之中。因此，對于治艾中藥遠期療效的評價亦很重要，如對HIV檢測陽性者其發病時間是否因中藥的干預而得以推遲；AIDS患者的活存時間又是否是因此而得以延長等療效的評價，均應采用大樣本RCT的方法，嚴格按GCP要求結合現代流行病學調研原則進行。前者或使用安慰劑進行對照，后者則可以和同期西藥治療組相對照，以夯實療效評價的基礎。
　　必要的藥效學實驗(Pharmcodynamic experiment)是治艾中藥藥效評價體系中不可缺少的部分，是用予評價的重要內容之一。實驗的主持者應具備相應的資質及有關的實驗經驗。以確保實驗設計的質量，做到方法正確，指標合理、判斷準確、資料可靠。雖為治艾藥物但仍應遵循中醫藥學理論，運用現代藥理學實驗方法，制定出能反映中醫藥特點的設計，根據該藥的功能主治及作用特點，選用或建立與所治中醫病證相符或近似的動物模型和實驗方法，對該藥的有效性做出科學的評價。實驗室條件應符合規范化要求，實驗動物要符合國家規定的等級動物要求，實驗指標應選特異性強、靈敏、客觀，重現性好，可以定量或半定量者進性觀測。盡可能地充分證實其主要的治療作用、以及較重要的其他的治療作用。實驗結束時應經統計學處理，并以表格列出統計結果。體外抗HIV實驗：如對HIV的增殖或復制、對HIV-RT等有無抑制；對T4淋巴細胞系(H9)細胞中的HIV、對所感染的MOLT-4融合細胞、巨細胞的形成等作用如何，均可供全面評價之用。
　　至于藥物經濟學評價(Pharmaeoecnomic Evaluation PE)問題，既然要求對治艾中藥療效的全面綜合評價，則PE指標亦應納入評價體系。具體的方法目前一般倡導用貝葉氏法(Bayesian’s Method)，其中又以成本效果分析(Coat-effee-tiveness analysis CEA)較為多用。
　　總之，治艾中藥療效評價的方式方法與評價體系，只能在不斷的探索、思考、觀察、總結的實踐過程中逐漸形成、建立和完善，至于是否完全符合客觀實際，則尚依賴大量的社會實踐的檢