睪丸支持細(xì)胞介導(dǎo)局部免疫耐受的進(jìn)展

機體的某些特殊部位在植入異體組織后不會發(fā)生排斥反應(yīng)，且這些移植組織可長期存活，如眼、睪丸、腦等特殊區(qū)域，這些區(qū)域稱為免疫豁免區(qū)[1]。免疫豁免區(qū)的組織若移植到其他部位，能抵抗排斥反應(yīng)而存活，誘導(dǎo)局部產(chǎn)生免疫耐受。睪丸是天然的免疫豁免區(qū)，研究證實睪丸支持細(xì)胞（Sertoli cells，SC）是維持其免疫豁免功能的主要細(xì)胞[1]，共同移植SC可延長同、異體移植物的存活時間，因而，SC的免疫豁免特性倍受關(guān)注。現(xiàn)就SC共

移植在同、異體移植方面的進(jìn)展綜述如下。

1SC的免疫豁免功能

SC在體外可誘導(dǎo)異種淋巴細(xì)胞凋亡，而學(xué)者通過將從2～4周大SD大鼠收集來的SC與Balb/c小鼠淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，用流式檢測細(xì)胞凋亡，F(xiàn)asL、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和叢生蛋白用免疫細(xì)胞化學(xué)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞化學(xué)顯示SC表達(dá)FasL、TGF-β1，并可誘導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞凋亡的實驗，提示SC表達(dá)的FasL及TGF-β1與異種移植的免疫豁免有關(guān)[2]。

1.1 SC高表達(dá)FasL:Fas(又稱APO-1，CD95)是一個細(xì)胞表面分子，屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）受體家族，是由325個氨基酸組成的I型膜蛋白， Fas的胞內(nèi)區(qū)有一個約由70個氨基酸組成的保守區(qū)域，為凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需，稱為死亡結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)as在許多組織中表達(dá)，尤其是小鼠的胸腺、肝臟、心臟、肺、腎、卵巢等。Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）由281個氨基酸組成，為Ⅱ型膜蛋白，屬于TNF家族。與TNF一樣，F(xiàn)asL也可被膜上的金屬蛋白酶加工成可溶性FasL。FasL主要表達(dá)活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）。目前已通過免疫組織化學(xué)、逆轉(zhuǎn)錄酶PCR （reverse transcriptase polymerase chain reaction，RT-PCR）、原位雜交、Northern Blot等多種方法證明睪丸中支持細(xì)胞高表達(dá)FasL。

1.2 SC分泌免疫抑制因子:SC長期以來被認(rèn)為在睪丸中具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，但以前的研究認(rèn)為SC高表達(dá)FasL是其免疫豁免特性的來源，F(xiàn)asL/Fas系統(tǒng)是參與T細(xì)胞介導(dǎo)的移植物排斥的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)，移植物通過FasL有效地誘導(dǎo)前來攻擊的淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞凋亡而保護(hù)自身，獲得免疫豁免。但目前也有學(xué)者認(rèn)為SC分泌的免疫調(diào)節(jié)因子，特別是TGF-β，在免疫豁免中具有重要作用[3]。TGF-β具有抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞；抑制NK細(xì)胞功能；抑制白細(xì)胞介素-2（inter leukin-2， IL-2）的產(chǎn)生和下調(diào)T 細(xì)胞上的IL-2受體等復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)能力。研究發(fā)現(xiàn)SC具有良好的分泌功能，可分泌多達(dá)100多種蛋白質(zhì)，分泌的大量免疫抑制因子抑制T、B的活性及IL-2的產(chǎn)生[4]。除TGF-β外，其分泌的其他主要免疫調(diào)節(jié)因子的種類和作用如下： 白介素-1 (inter leukin-1 ，IL-1) ：IL-1包括兩種由不同基因編碼產(chǎn)生的分子量均為17kD左右的多肽分子， IL-1β主要是分泌型，人體內(nèi)IL-1活性主要由IL-1β介導(dǎo)。它主要通過自分泌或旁分泌刺激其他的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生（如IL-6， IL-B， TNF-β等）；誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞表面免疫分子的表達(dá)，為T淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號；促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖、分化；介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，由此激活補體，殺傷細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的活性，增強細(xì)胞免疫和體液免疫而介導(dǎo)組織損傷過程。胰島素樣因子II(insulin-like growth factor ，IGF-II) 抑制淋巴細(xì)胞增殖。抑制素(Inhibin) 刺激胸腺細(xì)胞分裂。活化素(Activin) 抑制胸腺細(xì)胞分裂。轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin) 替代血清使有絲分裂原刺激的T細(xì)胞在體外生長，促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH) 誘導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞產(chǎn)生LH樣因子，層粘連蛋白(Laminin) 增加巨噬細(xì)胞的吞噬能力等。

2表達(dá)FasL基因在異體移植中的應(yīng)用

組織正常表達(dá)的FasL能誘導(dǎo)免疫豁免的現(xiàn)象，促使人們探索利用基因工程技術(shù)人為誘導(dǎo)組織表達(dá)FasL來保護(hù)移植物的存活。

2.1在肝臟移植中：Li等將表達(dá)FasL的載體質(zhì)粒（pFasL）以不同的劑量（90、180、270、360mg）經(jīng)HVJ病毒轉(zhuǎn)染到小鼠肝細(xì)胞中，術(shù)后3、5、7、14天檢測FasL表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有轉(zhuǎn)染了適量pFasL（10%）轉(zhuǎn)染組小鼠存活，明顯提高同種異體移植物的存活時間，移植物中可見浸潤的活化T細(xì)胞凋亡。如轉(zhuǎn)染劑量高于180mg，則可直接導(dǎo)致轉(zhuǎn)染小鼠發(fā)生致死性肝炎而死亡，而轉(zhuǎn)染劑量較低時小鼠雖能存活，但并不能延長移植物的存活時間[5]。可見正常組織表達(dá)FasL的劑量是研究的關(guān)鍵問題。

2.2在腎臟移植中：Swenson應(yīng)用腺病毒將FasL轉(zhuǎn)移至大鼠腎臟，能延緩?fù)N異體移植物的排斥反應(yīng)。實驗表明，F(xiàn)asL在腎的表達(dá)能持續(xù)二周，移植后腎的存活從正常的12天延長到28天，在另一系統(tǒng)中，移植物存活長達(dá)56天[6-7]。由此可見，因移植方法、劑量等的不同，具有明顯不同的效果。

2.3在肺組織移植中：將FasL基因轉(zhuǎn)移到移植的肺組織并結(jié)合環(huán)孢菌素A處理，與對照組相比，移植5天后，氣體傳輸大為好轉(zhuǎn)，急性的排斥也由于FasL的表達(dá)而大為減輕[8]。FasL的表達(dá)與免疫抑制劑具有協(xié)同保護(hù)移植物的作用。

2.4在血管組織移植中：由腺病毒將FasL基因?qū)胙軆?nèi)皮細(xì)胞，一星期后減少了T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，2個月后降低了血管的病變[9]。

2.5在甲狀腺組織中：轉(zhuǎn)染FasL基因至甲狀腺濾泡細(xì)胞，隨后移植甲狀腺到基因型不同的小鼠，結(jié)果移植物完全不受排斥。發(fā)現(xiàn)這與FasL的表達(dá)水平有關(guān)，表達(dá)水平越高，移植耐受越好[10]。

2.6在胰島移植中：在1996年Lau等[11]將轉(zhuǎn)FasL基因?qū)氲募±w維瘤細(xì)胞（1×106）與純化的C57BL/6小鼠胰島細(xì)胞共移植，結(jié)果顯示移植物發(fā)揮功能長達(dá)100天，而移植0.5×106個FasL陽性肌纖維瘤細(xì)胞，僅能輕度延長移植物存活時間。失敗的主要原因是肌纖維瘤細(xì)胞失去了長期表達(dá)FasL的能力。但也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)腺病毒轉(zhuǎn)染FasL的胰島細(xì)胞可表達(dá)FasL，并介導(dǎo)Fas陽性細(xì)胞的凋亡，但同時也導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙。而將可溶性FasL利用基因槍修飾的胰島細(xì)胞異體移植后則效果良好。故認(rèn)為腺病毒轉(zhuǎn)染可能不是胰島細(xì)胞基因修飾的最佳方法。

2.7在心臟移植中：T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞相互作用可引發(fā)免疫排斥或免疫耐受，而起決定因素作用的為樹突狀細(xì)胞表面分子的表達(dá)及周圍的微環(huán)境中細(xì)胞因子的水平。因此，樹突狀細(xì)胞的基因修飾可調(diào)控免疫應(yīng)答。實驗發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染FasL的樹突狀細(xì)胞明顯增強誘導(dǎo)Fas陽性細(xì)胞凋亡的能力，在體外實驗中可抑制同基因的MLR，在體內(nèi)實驗中可引發(fā)FasL陽性的樹突狀細(xì)胞與Fas陽性T細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)異型抗原的低反應(yīng)性，可以明顯延長MHC不匹配的異體心臟移植物的存活時間。認(rèn)為轉(zhuǎn)染FasL的樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)對異型抗原的無應(yīng)答或低應(yīng)答反應(yīng)，阻止器官移植的排斥。因此，認(rèn)為在肝、腎、肺、血管、甲狀腺、心臟、胰島移植過程中，F(xiàn)asL的引入性表達(dá)保護(hù)了同種異體移植物免受排斥。

3支持細(xì)胞共移植的研究進(jìn)展

FasL是維持免疫豁免組織和免疫豁免部位的關(guān)鍵性因素。1995年，Bellgrau等[1]將從C57BL/6小鼠睪丸收集的SC移植入BALB/c小鼠腎包膜下（非免疫豁免部位）也可引發(fā)免疫豁免，反之，來源于突變型的gld C57BL/6（SC不表達(dá)有功能的FasL）小鼠的SC則被排斥，表明SC可誘導(dǎo)移植后的免疫豁免部位的產(chǎn)生。從此對SC在共移植方面的作用成為研究熱點。后來通過關(guān)于胰島細(xì)胞和SC共移植與轉(zhuǎn)染FasL的胰島細(xì)胞移植的比較，發(fā)現(xiàn)共移植組可產(chǎn)生明顯的免疫豁免，而轉(zhuǎn)染FasL的胰島細(xì)胞反而導(dǎo)致粒細(xì)胞浸潤，胰島細(xì)胞凋亡，加速了移植物功能的減退。因此，目前認(rèn)為移植SC比轉(zhuǎn)FasL基因更具有優(yōu)越性：①SC天然表達(dá)FasL，無需復(fù)雜操作，表達(dá)不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)基因程序；②天然的SC能持久、穩(wěn)定地表達(dá)FasL；③移植SC不會引發(fā)內(nèi)分泌紊亂；④SC可來源于同種異體的男性器官捐獻(xiàn)者的睪丸供體；⑤移植安全，不違背法律、醫(yī)學(xué)倫理。目前已有關(guān)于SC與神經(jīng)元細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞及甲狀旁腺細(xì)胞共移植的研究，現(xiàn)分述如下：

3.1 SC對共移植神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用：SC與神經(jīng)元共移植的研究開始較早，目前已部分應(yīng)用于臨床。腦組織本身為免疫豁免部位，SC與異體、異種神經(jīng)元共移植于大腦紋狀體，移植物體積增大，神經(jīng)元細(xì)胞存活數(shù)量明顯增多，胞體增大，細(xì)胞突起增多，同時少突膠質(zhì)細(xì)胞浸潤減少。表明SC在腦組織中，可保持其免疫支持的作用，并分泌大量蛋白質(zhì)及細(xì)胞因子，對多巴受類神經(jīng)元的存活及增殖具有促進(jìn)作用。但也有實驗發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞與SC混合后，同樣共移植于異種大腦紋狀體后，移植物中心有激活的少突膠質(zhì)細(xì)胞，同時移植物體積明顯縮小，在術(shù)后1周可見SC，但術(shù)后2周則SC少見。類似的實驗，出現(xiàn)不同的結(jié)果，可能與SC的功能狀態(tài)及SC與神經(jīng)元細(xì)胞的比例不同有關(guān)。

3.2 SC對共移植的胰島細(xì)胞的保護(hù)作用：胰島移植是治療I型糖尿病的有效方法，接受異種和同種異體移植物的主要障礙是T細(xì)胞介導(dǎo)的宿主反應(yīng)。因此，SC與胰島共移植是目前研究熱點。有研究表明將Wistar大鼠的胰島細(xì)胞及SC移植入糖尿病模型的SD大鼠腎包膜下，觀察移植物存活情況，并體外檢測睪丸SC對活化淋巴細(xì)胞的抑制作用以及移植物內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純移植胰島組平均存活期為6天，睪丸SC和胰島細(xì)胞共移植，當(dāng)睪丸SC數(shù)量為5×106時，移植的胰島平均存活期為10天，而移植睪丸SC數(shù)量增加至1×107時，移植胰島存活期大于50天。同時發(fā)現(xiàn)在體外SC濃度在1×106～1×107/ml時對活化的淋巴細(xì)胞抑制作用最明顯，再增加劑量，抑制作用不再明顯增加，表明SC對淋巴細(xì)胞的抑制作用具有劑量依賴性。而在體內(nèi)FasL局部表達(dá)誘導(dǎo)浸潤的活化淋巴細(xì)胞凋亡，使鄰近的胰島細(xì)胞獲得免疫豁免，從而免受宿主淋巴細(xì)胞攻擊，延長移植物的存活[12-13]。

3.3 SC對共移植的甲狀旁腺細(xì)胞的保護(hù)作用:甲狀旁腺功能低下可導(dǎo)致低血鈣的發(fā)生。2004年國內(nèi)學(xué)者將Wistar大鼠的甲狀旁腺細(xì)胞與SC共移植于SD大鼠腎包膜下，觀察移植物存活情況和血鈣及PTH測定，發(fā)現(xiàn)單獨移植甲狀旁腺細(xì)胞組存活期為17.22天，而共移植SC后，存活期明顯延長，可長達(dá)48.8天，且FasL的表達(dá)及凋亡指數(shù)隨著移植的SC數(shù)量（1×106～4×106）增加而增加，認(rèn)為SC的FasL表達(dá)誘導(dǎo)了浸潤的活化淋巴細(xì)胞凋亡，使共同移植的甲狀旁腺細(xì)胞存活期延長。SC的FasL表達(dá)保護(hù)了甲狀旁腺細(xì)胞，但其必須達(dá)到一定數(shù)量后才能做到穩(wěn)定持續(xù)的表達(dá)，從而充分發(fā)揮其免疫豁免的特性[14]。

3.4 SC對共移植的腎臟細(xì)胞的保護(hù)作用：腎功能衰竭直接影響生存質(zhì)量。有學(xué)者將Wistar大鼠的SC及腎臟細(xì)胞移植入SD大鼠腎包膜下，術(shù)后20天處死大鼠，免疫組化檢測腎臟細(xì)胞存活及細(xì)胞凋亡情況，認(rèn)為SC對共移植的腎臟細(xì)胞具有保護(hù)作用，其表面FasL特異性誘導(dǎo)移植物中浸潤淋巴細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞、遲發(fā)性超敏反應(yīng)T細(xì)胞對移植物的殺傷作用，使受體在局部產(chǎn)生對異體腎臟細(xì)胞的免疫耐受，并與共刺激通路阻斷劑細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白有協(xié)同效應(yīng)[15]。

3.5 SC對共移植的肝臟細(xì)胞的保護(hù)作用：肝功能衰竭可直接威脅生命。Tony等[16]將Wistar大鼠的SC與人的HepG2肝細(xì)胞系形成微囊后，移植于產(chǎn)生肝損傷后48h的Wistar大鼠或正常大鼠腹腔內(nèi)，術(shù)后1周及4周取材，了解細(xì)胞生存情況，發(fā)現(xiàn)在正常動物組，空微囊在1個月后仍能保持完整，但有少許炎細(xì)胞浸潤。而單獨肝細(xì)胞移植組，微囊在1周時完好，但4周時微囊破裂，僅有少量細(xì)胞存在，胞質(zhì)內(nèi)空泡明顯。在微囊周圍及微囊內(nèi)部白細(xì)胞反應(yīng)嚴(yán)重。而肝細(xì)胞與SC共移植的微囊，在1周及4周時微囊均完好，細(xì)胞健康，活力好，白細(xì)胞浸潤少見。肝細(xì)胞保持正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包含豐富的細(xì)胞器，包含大量高爾基體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及緊密連接，而SC胞質(zhì)內(nèi)包含有大量脂滴，均表明肝細(xì)胞及SC功能良好。而在急性肝壞死模型中，1周時，肝細(xì)胞組僅殘留少量細(xì)胞，細(xì)胞損傷嚴(yán)重，白細(xì)胞浸潤明顯，電鏡下胞質(zhì)中空泡明顯，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)損傷，而共移植組的肝細(xì)胞顯示正常結(jié)構(gòu)。但到1個月時，單獨肝細(xì)胞組白細(xì)胞浸潤及纖維化明顯，微囊與周圍組織粘連。而共移植組，已形成明顯的包含膽小管的肝結(jié)節(jié)，但SC結(jié)構(gòu)不清。綜上所述，空微囊組結(jié)果好于單獨肝細(xì)胞組，但不如共移植組。作者認(rèn)為空微囊可引發(fā)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫支持反應(yīng)，抑制TNF-α的局部產(chǎn)生。而急性肝壞死模型中共移植組在4周后仍有正常有活力的肝細(xì)胞存在，同時纖維化也是最少的，表明SC對共移植的肝細(xì)胞有保護(hù)作用。作者發(fā)現(xiàn)共移植組的血清中TGF-β的水平明顯升高，應(yīng)用抗TGF-β抗體可抑制免疫耐受的產(chǎn)生，而SC與肝細(xì)胞體外培養(yǎng)時FasL免疫細(xì)胞化學(xué)為陰性，應(yīng)用抗FasL抗體不能抑制免疫耐受的產(chǎn)生。因此作者認(rèn)為:①共移植物的免疫耐受與FasL的表達(dá)無關(guān)，而與TGF-β的作用密切相關(guān)，與Suarez的[17]觀點相同，認(rèn)為當(dāng)肝細(xì)胞表達(dá)Fas，而SC表達(dá)FasL時，SC可引發(fā)肝細(xì)胞凋亡，而不是保護(hù)肝細(xì)胞的幸存；②SC可能通過免疫支持而起保護(hù)共移植細(xì)胞的作用，刺激肝細(xì)胞生存和增殖；③分泌IL-6、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF）等抗炎性因子，保護(hù)共移植細(xì)胞的生存。

有學(xué)者認(rèn)為FasL的生物學(xué)活性是移植物獲得免疫耐受的關(guān)鍵，移植物在遭到排斥之前完成FasL的更新，便可以重新獲得免疫耐受的能力。Takeda的實驗在術(shù)后2、4、6天腹腔內(nèi)注入抗FasL單抗，成功阻斷了FasL的生物活性，導(dǎo)致移植失敗，也恰恰證明FasL完整有效持續(xù)性的表達(dá)是移植物存活的關(guān)鍵。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)FasL的表達(dá)并不是SC促進(jìn)異體、異種移植物的成活的關(guān)鍵。Cell等[18]將羅非魚的胰島細(xì)胞移植入行脲鏈霉素引發(fā)的糖尿病Balb/c小鼠體內(nèi)，實驗分三組，一組為FasL陰性的SC與胰島細(xì)胞形成微囊共移植，一組為FasL陽性的SC與胰島細(xì)胞形成微囊共移植，而另一組為單獨胰島細(xì)胞。SC的移植數(shù)量為7×106。術(shù)后監(jiān)測血糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一、二組胰島細(xì)胞存活時間明顯較第三組長，表明共移植支持細(xì)胞可延長胰島細(xì)胞異種移植的生存率，但第一、二組之間無明顯差異，表明FasL的表達(dá)與SC增強異種移植生存率的關(guān)系并不明顯。

由此可見，雖然對于SC能促進(jìn)共移植物的免疫耐受也普通被接受，但關(guān)于Fas／FasL系統(tǒng)的免疫保護(hù)作用存在兩種截然相反的意見，部分實驗取得了肯定的結(jié)果 ，同時也出現(xiàn)了相反的結(jié)論。Toumeur等[19]認(rèn)為出現(xiàn)此種情況可能與下列因素有關(guān)：①不同的移植物對Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性不同；②不同組織的細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性FasL不同，而可溶性FasL可以抑制中性粒細(xì)胞的活動；③ FasL的促炎或抗炎結(jié)果受不同組織的局部環(huán)境因子所影響，中性粒細(xì)胞趨化因子出現(xiàn)了不同水平的表達(dá)。

4小結(jié)

盡管Fas/FasL系統(tǒng)的免疫保護(hù)作用受到質(zhì)疑，但SC對共移植物具有明顯的免疫保護(hù)作用是不容質(zhì)疑的。SC對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，已應(yīng)用于臨床治療帕金森氏病、中風(fēng)等。因此，SC可介導(dǎo)移植物的局部免疫耐受的特性，對器官移植具有重要意義。

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[收稿日期]2008-04-23 [修回日期]2008-06-27

編輯/李陽利