抗腫瘤新藥鹽酸苯達(dá)司汀臨床地位與市場(chǎng)展望

中圖分類(lèi)號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)09-0409-02

2008年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由Cephalon公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)DNA烷化劑類(lèi)抗腫瘤新藥鹽酸苯達(dá)司汀(bendamus-tine hydrochloride／Treanda，以下簡(jiǎn)稱(chēng)為苯達(dá)司汀)，用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)。本文就該新藥的開(kāi)發(fā)歷程、研究數(shù)據(jù)、臨床地位和未來(lái)市場(chǎng)等情況作一簡(jiǎn)要介紹。

1 領(lǐng)域背景

CLL作為一種在北美和歐洲地區(qū)最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型，以長(zhǎng)壽命的異常淋巴細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)度為病理特征。CLL主要影響老年人群，但其患者間的病程發(fā)展卻差異很大，存活期自數(shù)月至數(shù)十年不等。

目前大多數(shù)CLL病例是經(jīng)血檢驗(yàn)得以診斷的。不過(guò)，進(jìn)行血檢驗(yàn)的原因一般都與疾病的體征和癥狀無(wú)關(guān)，且診出病例中有約1／3不需治療。所以，CLL標(biāo)準(zhǔn)管理策略中傳統(tǒng)上常包含一個(gè)“等待觀察”期，在此期間僅觀察患者的疾病是否在進(jìn)展。當(dāng)然，隨著對(duì)CLL潛在預(yù)后因素的認(rèn)識(shí)改善。該策略已有修改趨勢(shì)。

對(duì)接受治療的CLL人群，治療通常只具姑息性質(zhì)而無(wú)治愈功效，其中基于苯丁酸氮芥(chlorambucil)等DNA烷化劑的化療方案已有數(shù)十年的應(yīng)用歷史了。20世紀(jì)80年代，臨床發(fā)現(xiàn)嘌呤類(lèi)似物氟達(dá)拉濱(fludarabine)能較基于烷化劑方案獲得更好的完全緩解率。自那時(shí)起，醫(yī)藥界便投入了相當(dāng)努力以發(fā)展含氟達(dá)拉濱的合并療法，其中還包含較新的生物制劑如Biogen-Idee和Genentech兩公司的B細(xì)胞靶向單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab／Rituxan)等。同時(shí)，尋找對(duì)現(xiàn)有療法不應(yīng)性CLL有活性藥物也仍處在高度優(yōu)先研究地位。

2 開(kāi)發(fā)歷程

烷化劑是經(jīng)共價(jià)方式修飾DNA堿基而呈現(xiàn)細(xì)胞毒效應(yīng)的，自首次用作抗腫瘤療法已有半個(gè)多世紀(jì)歷史了。烷化劑中的許多藥物，尤其是苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺(cyclo-phosphamide)等，至今仍在廣泛應(yīng)用，特別是在血液系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域。

20世紀(jì)60年代，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)并合成了既擁有2=氯乙胺這一烷化基團(tuán)，又同時(shí)具有與苯并咪唑環(huán)相關(guān)潛在抗代謝性質(zhì)的苯達(dá)司汀，以期產(chǎn)生一種新型雙功能抗腫瘤藥物。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，該化合物對(duì)多種腫瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤、CLL和多發(fā)性骨髓瘤有活性，故于20世紀(jì)70年代早期在德國(guó)首次獲準(zhǔn)上市。最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果還指出，苯達(dá)司汀對(duì)CLL具有強(qiáng)效且與其它烷化劑和氟達(dá)拉濱的交叉耐藥性更低。正因如此，才吸引并促使cephalon公司開(kāi)始在美國(guó)開(kāi)發(fā)苯達(dá)司汀。

苯達(dá)司汀可引致DNA損害，然后經(jīng)由包括細(xì)胞程序性死亡和有絲分裂崩潰在內(nèi)的數(shù)種途徑致使細(xì)胞死亡。一項(xiàng)新研究還提示，苯達(dá)司汀具有不同于其它烷化劑的機(jī)制特征，后者可能是治療具對(duì)烷化劑不應(yīng)性疾病CLL患者仍有效的主要原因。

3 研究數(shù)據(jù)

苯達(dá)司汀的安全性和療效已經(jīng)一項(xiàng)包括301例先前未經(jīng)治療，而現(xiàn)已被認(rèn)為需予治療的Binet氏分級(jí)B或C級(jí)(Rai氏分期Ⅰ～Ⅳ期)CLL受試者的開(kāi)放性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)價(jià)，其中需予治療的判別標(biāo)準(zhǔn)包括造血功能不全、B癥狀、疾病進(jìn)展迅速或存在來(lái)自顯著淋巴腺體腫大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

接受試驗(yàn)的患者經(jīng)隨機(jī)化分別接受苯達(dá)司汀(每28天為一療程，其中第1和第2天分別在30 rain內(nèi)經(jīng)靜脈給藥100 mg／m²)或苯丁酸氮芥(每28天為一療程，其中第1和第15天分別口服0.8 mg／kg)治療。研究的療效終點(diǎn)是依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所工作組標(biāo)準(zhǔn)制定的預(yù)定算法計(jì)算的CLL客觀響應(yīng)率和疾病無(wú)進(jìn)展存活期。

研究結(jié)果顯示，接受苯達(dá)司汀治療人群的總響應(yīng)率和完全響應(yīng)率均較苯丁酸氮芥組高1倍多，具體數(shù)值依次為59％和8％；26％和＜1％。接受苯達(dá)司汀治療患者的中位疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間也較苯丁酸氮芥組延長(zhǎng)2倍，具體數(shù)值分別是18個(gè)月：6個(gè)月。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，苯達(dá)司汀已被FDA批準(zhǔn)治療CLL，但相對(duì)于除苯丁酸氮芥外其它一線(xiàn)療法的療效目前還不清楚。

4 臨床地位

烷化劑苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺作為曾在歷史上最早且在此后長(zhǎng)達(dá)30多年間獲準(zhǔn)治療CLL僅有的兩個(gè)藥物，用作初始治療時(shí)約可使半數(shù)患者的疾病得到暫時(shí)控制。此后，人們又發(fā)現(xiàn)氟達(dá)拉濱對(duì)耐烷化劑治療個(gè)體非常有效并能使之達(dá)到完全緩解，故致該藥被批準(zhǔn)用于不應(yīng)性CLL治療。氟達(dá)拉濱也已作為一線(xiàn)療法與苯丁酸氮芥進(jìn)行了臨床對(duì)照試驗(yàn)，但沒(méi)有據(jù)此提出這一用途的補(bǔ)充申請(qǐng)。

Genzyme和Bayer兩公司的單克隆抗體阿來(lái)珠單抗(alemtuzumab／Campath)最初獲準(zhǔn)治療氟達(dá)拉濱不應(yīng)性的CLL患者，當(dāng)時(shí)尚無(wú)其它任何治療選擇。最近，一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究已證實(shí)，阿來(lái)珠單抗治療能較苯丁酸氮芥獲得更高的響應(yīng)率和更長(zhǎng)的疾病無(wú)進(jìn)展存活期益處。基于這些數(shù)據(jù)，阿來(lái)珠單抗現(xiàn)在也獲得FDA批準(zhǔn)用作單藥療法一線(xiàn)治療CLL。

苯達(dá)司汀除具作為一個(gè)“更好烷化劑”活性的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)外，也因在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中顯示能獲較之苯丁酸氮芥更高的響應(yīng)率和更長(zhǎng)的疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間，于2008年3月被FDA批準(zhǔn)用作CLL一線(xiàn)療法。需強(qiáng)調(diào)的是，苯達(dá)司汀早在德國(guó)且近期在歐洲其它國(guó)家上市，其廣泛應(yīng)用已證實(shí)該藥單用或與利妥昔單抗合用對(duì)各種淋巴瘤亦有活性。苯達(dá)司汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)還提示，它可能是一具有某些嘌呤類(lèi)似物性質(zhì)的雙重作用機(jī)制藥物(烷化劑和抗代謝藥)，但尚沒(méi)有得到相關(guān)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。

由于已有較之苯丁酸氮芥活性更優(yōu)的新藥，苯丁酸氮芥主導(dǎo)的CLL一線(xiàn)療法時(shí)代已成過(guò)去。不過(guò)，雖然氟達(dá)拉濱、阿來(lái)珠單抗或苯達(dá)司汀等已被臨床證實(shí)在響應(yīng)率和疾病無(wú)進(jìn)展存活期方面優(yōu)于苯丁酸氮芥，但這些新藥能否使患者總存活期改善卻尚不清楚。合用嘌呤類(lèi)似物和烷化劑的療效也經(jīng)研究顯示優(yōu)于單用藥物，盡管利妥昔單抗至今尚未被正式批準(zhǔn)用于CLL治療，但合用利妥昔單抗和氟達(dá)拉濱或合用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺都能使完全響應(yīng)率明顯提高和疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。此類(lèi)合并方案的長(zhǎng)期研究還提示，它們也能較病史對(duì)照組延長(zhǎng)總存活期。

所以，CLL治療領(lǐng)域現(xiàn)在面臨的最大挑戰(zhàn)是如何在臨床實(shí)踐中最有效地應(yīng)用上述新藥。對(duì)苯達(dá)司汀來(lái)說(shuō)，除還缺乏很好的同業(yè)互查試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，至少還需回答如下問(wèn)題以解除醫(yī)師用藥擔(dān)憂(yōu)。譬如，苯達(dá)司汀治療對(duì)總存活期的作用是否更好?另外，苯達(dá)司汀雖被認(rèn)為是一更好的烷化劑，但目前并不知道它用于合并療法時(shí)是否會(huì)使CLL治療獲得一次重大進(jìn)步。因此，預(yù)期不久苯達(dá)司汀就將進(jìn)行合用嘌呤類(lèi)似物和(或)單克隆抗體治療CLL的臨床研究。同時(shí)，目前也有充分理由推測(cè)，苯達(dá)司汀可能在未來(lái)成為一個(gè)重要的淋巴增殖疾病治療新藥。

5 市場(chǎng)展望

CLL是一種異常白細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生所致，但進(jìn)展緩慢的血液系統(tǒng)腫瘤類(lèi)型，主要見(jiàn)于50歲以上老年人群(占近75％)。美國(guó)2007年估計(jì)新診斷出約1.5萬(wàn)CLL病例，同時(shí)有4 500人死于該腫瘤。美國(guó)現(xiàn)在約有2.5萬(wàn)例CLL患者正在接受各種藥物療法的治療。

早期階段的CLL通常不需給予侵襲性的化療(因進(jìn)展緩慢原因)，可僅采用“觀察等待”策略。對(duì)需予治療人群，包括一線(xiàn)療法和對(duì)不應(yīng)性個(gè)體的治療，目前臨床也有多種選擇，如傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱等。最近，單克隆抗體利妥昔單抗和阿來(lái)珠單抗也已分別進(jìn)行了單用或合用以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)方案治療CLL的臨床評(píng)價(jià)。總體而言，利妥昔單抗等單克隆抗體已被廣泛認(rèn)為是諸血液系統(tǒng)腫瘤有效的治療藥物。

苯達(dá)司汀屬烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物，已由Cephalon公司開(kāi)發(fā)并于2008年3月在美獲準(zhǔn)治療CLL。苯達(dá)司汀先前已在美國(guó)獲得罕見(jiàn)病用藥地位，這意味著其擁有長(zhǎng)達(dá)7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。CephMon公司的苯達(dá)司汀是自Astellas制藥公司得到許可的，但該藥在美國(guó)的銷(xiāo)售將完全由Cepha-lon公司獨(dú)立負(fù)責(zé)。苯達(dá)司汀早先已以Ribomustin的商品名在歐洲上市，且適應(yīng)證范圍更寬，可單用或合用其它抗腫瘤藥物治療惰性非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和CLL。分析家們預(yù)測(cè)，苯達(dá)司汀在美用作CLL一線(xiàn)療法的市場(chǎng)潛力為1億美元左右。若其日后還能獲準(zhǔn)治療不應(yīng)性CLL或用作CLL合并療法組份(均已在臨床研究中)，則苯達(dá)司汀未來(lái)的銷(xiāo)售額也將因此而增加。

(馬培奇 編譯)