基于ＢＣＰＮＮ法的藥品不良反應信號檢測與自動預警技術(shù)研究

（1．廣東工業(yè)大學 廣東省計算機集成制造重點實驗室， 廣州 510090; 2．第四軍醫(yī)大學 預防醫(yī)學系， 西安 710033；3．廣東省藥品不良反應監(jiān)測中心， 廣州 510080）

摘 要：

針對目前我國藥品不良反應(ADR)信號檢測與自動預警存在的問題，在分析當前各種ADR信號檢測方法的基礎上，研究并建立了基于BCPNN法和SRS數(shù)據(jù)庫的ADR信號檢測算法模型，應用Java語言開發(fā)了藥品不良反應信號檢測與自動預警程序，最后通過應用實例說明了上述方法的有效性。

關(guān)鍵詞：藥品不良反應；貝葉斯信念神經(jīng)網(wǎng)絡法； 自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫； 信號檢測； 自動預警

中圖分類號：TP277; TP391文獻標志碼：A

文章編號：1001-3695(2009)04-1394-04

Research of signal detection and automatic warning technology for adverse drug reaction based on BCPNN method

CHEN Wen-ge1， LI Chan-juan2， JIANG Jing3， DENG Jian-xiong3

(1．Guangdong Provincial Key Lab. of Computer Integrated Manufacturing System， Guangdong University of Technology， Guangzhou 510090， China； 2.School of Preventive Medicine， The Fourth Military Medical University， Xian 710033， China; 3. Guangdong Center for Adverse Drug Reaction Monitoring ，Guangzhou 510080， China)

Abstract:To deal with the problems which existed in the field of adverse drug reaction (ADR) signal detection and automatic warning in our country，and on the basis of analysing the various methods which used in ADR signal detection， researched and estabilished. an arithmetic model of ADR signal detection based on BCPNN method and SRS database. Using Java language， developed the program for ADR signal detection and automatic warning， and finally used an example to illustrate the effectivity of the above methods．

Key words：adverse drug reaction(ADR); BCPNN method; SRS database; signal detection; automatic warning



藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應[1]，藥品不良反應監(jiān)測對確保藥品安全、保障公眾健康具有重要意義。目前世界上用于發(fā)現(xiàn)ADR信號、進行ADR監(jiān)測最基本的方法是自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)，它是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR事件直接呈報給藥品管理機構(gòu)、制藥廠商等，或通過醫(yī)藥學文獻進行報道。我國藥品不良反應監(jiān)測也主要依靠SRS收集藥品不良反應。近年來，我國藥品事件不良反應不斷增多，從一定程度上考驗了我國對突發(fā)藥害事件的應急預警機制，但傳統(tǒng)上我國對SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測工作主要依靠專家來人工完成，因此隨著報表數(shù)量的日益增加，對于ADR數(shù)據(jù)的手工統(tǒng)計分析工作及專家評價的局限性開始顯現(xiàn)，如主觀偏差、效率低下、檢出率不高、時間滯后等[2]，這些缺點已經(jīng)成為阻礙我國藥品安全性監(jiān)管體系發(fā)展的瓶頸。利用計算機技術(shù)結(jié)合藥物流行病學及統(tǒng)計學方法對SRS數(shù)據(jù)庫中的巨大信息量進行高效率的信息分析與ADR信號檢測工作，無疑可以大大提高信號檢出速度，這樣就能及時發(fā)現(xiàn)處在潛伏或萌芽時期的危險ADR信號，同時實現(xiàn)自動預警，這將極大方便政府藥監(jiān)部門及時制定應對措施和決策，這對有效預防和避免藥害事件的發(fā)生和擴展具有重要意義。

1 BCPNN法分析

自20世紀90年代末以來，對SRS數(shù)據(jù)庫的自動信號檢測研究已成為全球ADR預警領域研究的熱點[3]。目前世界各國主要采用的應用于SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測可概括為頻數(shù)方法和貝葉斯方法兩大類。前者主要有成比例報告比值法[4](proportional ADR reporting ratio，PRR)、報告比數(shù)比法[5](reporting odds ratio，ROR)及英國醫(yī)藥保健產(chǎn)品管理局(MHRA)采用的綜合標準法[6]，即結(jié)合PRR值、絕對報告數(shù)及皮爾森x2值(Pierson chi-square)或校正卡方值來評估信號的關(guān)聯(lián)強度。后者包括WHO烏普沙拉全球藥品監(jiān)測中心應用的貝葉斯信念神經(jīng)網(wǎng)絡法[7](Bayesian confidence propagation neural network method，BCPNN)與美國FDA采用的經(jīng)驗性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法[3] (empirical Bayesian gamma Poisson shrinker，GPS)。上述方法各有其特點[3~7]，其中最常用的PRR的使用方法簡單且不需要分母；ROR則考慮了在所研究事件出現(xiàn)之前受試者暴露于藥物的時間，因而更有價值，并對數(shù)據(jù)的觀察更深一步，但使用ROR法首先要積累一定量的數(shù)據(jù)，并制定術(shù)語詞典，然后才能在其多個水平進行信號生成；皮爾森x2值又稱做皮爾森積差相關(guān)，即以數(shù)量化的方式來表達變量相關(guān)的大小與方向；BCPNN是用于描述變量之間相互依賴性關(guān)聯(lián)的概率分布，該網(wǎng)絡能夠描述各屬性子集之間有條件的相互獨立，它提供了一個圖形模型來描述其中的因果關(guān)系，這一圖形模型就稱為貝葉斯信念網(wǎng)絡；FDA使用的GPS法則是集合了貝葉斯估計、伽瑪分布及泊松分布三種方法來對信號強度進行評估[3]。

由于我國ADR報告意識尚未完全普及，ADR監(jiān)測機構(gòu)與醫(yī)療管理機構(gòu)的職能還不能很好結(jié)合等原因，尚存在以下問題[1，2]：a) ADR漏報率較高；b)醫(yī)務人員對于ADR信息的干預因素較多，導致ADR信息存在主觀性偏差；c)報告的醫(yī)療人員及評價人員水平不一，ADR報告表質(zhì)量參差不齊、信息利用度低等。這些原因使我國SRS數(shù)據(jù)庫與發(fā)達國家相比，數(shù)據(jù)量較低，ADR信息質(zhì)量較低且利用度不高，這對信號檢測的準確度都有很大的影響，難于直接應用ROR法、MHRA法進行ADR信號檢測。因此針對我國SRS數(shù)據(jù)庫中的ADR信息現(xiàn)狀，結(jié)合BCPNN法對ADR數(shù)據(jù)要求相對較低和BCPNN法對信號檢測關(guān)聯(lián)性強等特點，首先采用從SRS數(shù)據(jù)庫中提取ADR信息，在提高ADR信息利用度的基礎上，通過運用BCPNN算法進行信號檢測。

2 技術(shù)實現(xiàn)

實現(xiàn)ADR信號檢測與自動預警，首先需提高ADR信息的利用率，要對懷疑藥品對應的不良反應事件進行數(shù)據(jù)拆分，生成對應的藥物—不良反應事件組合，再對相應的藥物—不良反應組合進行數(shù)據(jù)提取，即分析某目標藥物與某目標不良事件的組合是否存在聯(lián)系，這需要從ADR信息數(shù)據(jù)庫中提取對應的數(shù)據(jù)。本文采用比值失衡測量法[3]實施數(shù)據(jù)提取，最后根據(jù)提取到的數(shù)據(jù)進行信號檢測，并實現(xiàn)自動預警。

2.1 數(shù)據(jù)拆分與提取

原始ADR報告中可能有多個懷疑藥物對應多種不良事件，需對數(shù)據(jù)進行拆分。假定一份報告中有兩個懷疑藥物，有兩種不良事件，則拆分后會生成四條記錄，代表四種不同的藥物—不良事件組合。表1所示為某ADR數(shù)據(jù)庫記錄列表，其中第一行中懷疑藥品有兩種，分別是阿奇霉素和5%葡萄糖，對應的不良反應也有兩種，即為寒戰(zhàn)和高熱。提高ADR信息的利用率，需對其進行拆分，生成新的藥物—不良反應事件組合，如表2所示。

如分析某目標藥物與某目標不良事件的組合是否存在信號，則需從數(shù)據(jù)庫中提取對應的數(shù)據(jù)。這里采用比值失衡測量法，要提取的數(shù)據(jù)有如下四種[8]：目標藥物—目標不良事件的報告數(shù)量（A）；目標藥物—其他不良反應事件報告數(shù)量（B）；其他藥物—目標不良事件報告數(shù)量（C）；其他藥物—其他不良事件報告數(shù)量（D）。如對應表2的第一條數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)庫中不良反應名稱為“寒戰(zhàn)”且通用名稱為“阿奇霉素”的數(shù)據(jù)對應的報告數(shù)為A；不良反應名稱為“寒戰(zhàn)”且通用名稱不為“阿奇霉素”的數(shù)據(jù)對應的報告數(shù)為B。由比值失衡測量法所得數(shù)據(jù)表格如表3所示。

表1 ADR數(shù)據(jù)庫記錄列表

狀態(tài)不良反應/事件名稱懷疑并用藥品通用名稱

一般寒戰(zhàn)，高熱懷疑藥品阿奇霉素，5%葡萄糖

新的一般血尿并用藥品丙泊酚

新的一般血尿并用藥品頭孢拉定

表2 信號檢測所需數(shù)據(jù)庫記錄

不良反應狀態(tài)不良反應/事件名稱懷疑并用藥品通用名稱

一般寒戰(zhàn)懷疑藥品阿奇霉素

一般高熱懷疑藥品阿奇霉素

一般寒戰(zhàn)懷疑藥品5%葡萄糖

一般高熱懷疑藥品5%葡萄糖

表3比值失衡測量法所需要的四格表

比較項目標不良事件報告數(shù)量其他不良事件報告數(shù)量合計

目標藥物ABA+B

其他藥物CDC+D

合計A+CB+DN=A+B+C+D

其中：A+B+C+D為SRS數(shù)據(jù)庫的總條目；A+B為數(shù)據(jù)庫含有目標藥物的記錄數(shù)；A+C是數(shù)據(jù)庫中目標不良事件的發(fā)生記錄數(shù)。對“通用名稱”變量進行目標藥物的頻數(shù)計算得到Ａ＋Ｂ；對“不良事件名稱”變量進行目標不良事件的頻數(shù)計算得到Ａ＋Ｃ；對兩變量同時進行條件選擇得到Ａ值；Ｎ是拆分后的數(shù)據(jù)庫記錄條數(shù)。

2.2 信號檢測的實現(xiàn)

由上文所述，本系統(tǒng)選用BCPNN法進行ADR信號檢測，這種方法通過計算信息成分(information component， IC)來實現(xiàn)[7]，將計算獲得的IC值與BCPNN法所對應的信號檢測評價標準進行比較，判斷信號的成立與否。BCPNN法具體算法如下：

設ci=A，cj=A+B， ck=A+C， N=A+B+C+D， λ=1，α=β=1，δ=η=2。其中cj=A+B，ck=A+C，N=A+B+C+D的意義和計算方法與表3相對應。則有

γ=λ(N+δ)(N+η)/[(cj+α)(ck+β)]

(1)

E(IC)=log2[(ci+λ)(N+δ)(N+η)/（(N+γ)(cj+α)(ck+β)）]=

log2γ(ci+λ)/(N+γ)

(2)

V(IC)={（N-ci+γ-λ）/[(ci+λ)(1+N+λ)]+（N-cj+δ-α）/

[(cj+α)(1+N+δ)]+（N-ck+η-β）/[(cj+β)(1+N+η)]}/(in2)2

其中:IC=E(IC)；SD=V(IC)，IC值的下限為IC-2SD，上限為IC+2SD。信號檢測評價標準[9]：若IC-2SD≤0，則無信號；若0＜IC-2SD≤1.5，則信號弱；若1.5＜IC-2SD≤3.0，則信號中；若IC-2SD＞3.0，則信號強。信號判斷的臨界值為IC-2SD＞0。

實現(xiàn)自動ADR信號檢測時，運用BCPNN算法對懷疑藥物—不良反應事件組合進行計算并不是靜態(tài)的，需自動對各時間段的數(shù)據(jù)庫的藥品—不良事件組合進行連續(xù)計算。信號檢測實現(xiàn)具體步驟如下：

a)對SRS數(shù)據(jù)庫中的ADR報告信息及其不良反應藥品信息進行數(shù)據(jù)拆分，數(shù)據(jù)拆分項包括不良反應事件和藥品通用名稱，將拆分后的數(shù)據(jù)存入ADR已拆分數(shù)據(jù)表。

b)從ADR已拆分數(shù)據(jù)表中讀取在某一時段發(fā)生的某目標藥物與某目標不良事件，運用比值失衡測量法計算A、B、C和D的值。

c)將A、B、C、D的值代入BCPNN算法中計算出IC值、IC下限值和IC上限值。

d)將完整的檢測數(shù)據(jù)按照數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的形式列表顯示，或?qū)С龅较嚓P(guān)數(shù)據(jù)文件中。

依據(jù)以上步驟，基于Java實現(xiàn)通過傳入A、B、C、D相關(guān)參數(shù)得到一個完整的檢測數(shù)據(jù)對象的核心代碼如下：

public signalObject getSignalObj(string typeid， int numA， int intAB， int intAC， int intN， int intA1， string commonname， string adrname， string startDate， string endDate) {

string returnMc=\"\";

signalObject obj=new signalObject();

double A=numA， B=0， C=0， D=0， N=int N;

try {

//初始化

B=intAB-A;

C=intAC-A;

D=N-A-B-C;

double r=((N+2)/(intAB+1))*((N+2)/(intAC+1));

double ic_1=(A+1)*r/(N+r);//in2(*)

decimalFormat icFormatter=new decimalFormat (\"#0.0000\");

double ic_temp=double.parseDouble(icFormatter.format(ic_1));

double ic=math.log(ic_temp) / 0.6931;

double part1=(N-A+r-1)/(A+1)/(1+N+r);

double part2=(N-intAB+1)/(N+3)/(intAB+1);

double part3=(N-intAC+1)/(N+3)/(intAB+1);

double ic_v=(part1+part2+part3)/(0.693*0.693);

double sd=math.sqrt(ic_v);

double icmin=ic-2*sd;

double icmax=ic+2*sd;

decimalFormat myFormatter=new decimalFormat(\"#0.00\");

icmin=double.parseDouble(myFormatter.format(icmin));

if (icmin<=0) {

returnMc=\"(IC下限)≤0無信號（-）\";}

if (icmin>0 icmin<=1.5) {

returnMc=\"0 ＜(IC下限)≤1.5信號弱（+）\";}

if (icmin>1.5 icmin<=3.0) {

returnMc = \"1.5＜(IC下限)≤3.0信號中（++）\";}

if (icmin>3){

returnMc=\"3.0＜(IC下限)信號強（+++）\";

}//對計算結(jié)果進行signalObject對象的賦值

catch (exception e) {

system.out.println(e);}

finally {

return obj;// 檢測及預警數(shù)據(jù)對象

}

}

2.3 自動預警的實現(xiàn)

通過定期對SRS數(shù)據(jù)庫中藥物—不良反應組合進行數(shù)據(jù)提取，運用BCPNN算法對提取的數(shù)據(jù)進行信號檢測計算，依據(jù)BCPNN法信號檢測評價標準，根據(jù)IC－2SD參考值范圍對信號進行審核、標記和追蹤。審核狀態(tài)分為未知、已知、信號弱繼續(xù)觀察、信號中強監(jiān)控預警四種[9]。對于有些已知的藥物—不良事件組合可以標記為已知狀態(tài)，并永遠不提示預警；若IC－2SD≤0，則無信號，默認為未知，但過段時間例行檢測時仍然計算該組合，根據(jù)IC－2SD值的變化情況重新標記；若0＜IC－2SD≤1.5，則信號弱繼續(xù)觀察，對需要繼續(xù)觀察的組合定期自動進行信號檢測，從信號標記開始半年后再提醒是否撤消繼續(xù)觀察信號，并重新標記狀態(tài)；若1.5＜IC－2SD≤3.0或IC－2SD≥3.0，則信號中強監(jiān)控預警，對中強信號持續(xù)監(jiān)控一定時間后，確認信號后并對外發(fā)布。

在軟件程序具體實現(xiàn)時，定期對需要監(jiān)控預警的信號進行比例失衡法計算和BCPNN法檢測，列表動態(tài)顯示信號的強度變化情況，對監(jiān)控時段內(nèi)一直保持中強信號的組合進行自動提示預警，同時結(jié)合藥物流行病學和統(tǒng)計學方法對信號進行分析評價，并繪制IC值變化趨勢圖，為進一步確認信號和為專家提供判斷依據(jù)提供依據(jù)。自動預警實現(xiàn)關(guān)鍵步驟如下：

a)將2.2節(jié)介紹的信號檢測方法所得到的檢測數(shù)據(jù)存儲到ADR信號分析數(shù)據(jù)表中。

b)從ADR信號分析數(shù)據(jù)表中把IC－2SD＞1.5的信號篩選出來作為中強信號重點監(jiān)控，并按照數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的形式列表顯示或?qū)С龅较嚓P(guān)數(shù)據(jù)文件中。

c)對篩選出來的中強信號進行連續(xù)四個季度進行監(jiān)控，如果四個季度內(nèi)IC－2SD均大于1.5，則自動預警。

d)對步驟b）中篩選出來IC－2SD＞1.5的中強信號，生成各時段的IC監(jiān)測趨勢圖，對IC－2SD在四個季度的監(jiān)控期內(nèi)不全大于1.5的信號，可進一步結(jié)合IC監(jiān)測趨勢圖加以分析判斷。

依據(jù)以上步驟，基于Java實現(xiàn)信號自動預警過程核心代碼如下：

arrayList list=new arrayList();

string sql=\"select commonname，adrname，\"+signA+\" fromadrsignalauto where signtime in(select top 4 mainid from adrsignalcycle where 1=1\"+subfilterSql+\"order by mainid desc)\"+\"and signic>′1.5′group by commonname，adrname having count(commonname)>3 order by commonname，adrname\";

int itemsPerPage=count;

if (start>=0 start

arrayList items=new arrayList();

rs.absolute(start+1);

do {

signalObject obj=new signalObject();

obj.setCommonname(rs.getString(1));

obj.setAdrname(rs.getString(2));

obj.setSignA(rs.getInt(3));

items.add(obj);}

while(rs.next() (--count>0));

ret=new page(items， start， total， itemsPerPage);

}

else {ret = Page.EMPTY_PAGE;}

3 應用實例

本文介紹的藥品不良反應信號檢測與自動預警技術(shù)目前已應用在廣東省藥品不良反應管理平臺上，即藥品不良反應自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫ADR信號檢測與自動預警應用模塊。下面舉例對ADR信號檢測與自動預警的應用進行說明。

例如在2006年第4季度，該應用模塊通過自動檢測發(fā)現(xiàn)藥物—不良反應事件組合“甲硝唑—惡心”對應的比值失衡測量法測量數(shù)據(jù)為：A＝90；B＝439；C＝1 898；D＝44 394；根據(jù)BCPNN法計算式，應用模塊自動計算得IC的下限值IC－2SD=1.6，即有1.5＜IC－2SD≤3.0，由上文的信號強弱判定標準可知為中等信號，屬于監(jiān)控預警范圍。故應用模塊首先把此信號定義為中強信號，然后自動將藥物—不良反應事件組合“甲硝唑—惡心”的數(shù)據(jù)信息導入到藥品不良反應中強信號列表顯示，并對其進行連續(xù)四個季度的檢測監(jiān)控，從2007年第1季度開始的四季度檢測結(jié)果如表4所示。

表4各時間段甲硝唑與惡心反應信號檢測結(jié)果

季度ABCDIC下限IC值IC上限

200604904391 89844 3941.61.952.3

2007011024782 14149 5601.661.992.32

2007021185502 56558 9631.691.992.3

2007031466543 10771 8031.782.052.33

2007042088183 73985 5511.952.192.42

由表4數(shù)據(jù)易知，在接下來的四個季度里，藥物—不良反應事件組合“甲硝唑—惡心”的IC下限值均大于1.5，故進行自動預警。同時應用模塊自動生成“甲硝唑—惡心”組合在各時段內(nèi)的IC檢測趨勢如圖1所示。

根據(jù)藥物流行病學統(tǒng)計原理，若其IC可信區(qū)間[10]隨時間變化越趨于集中，則藥品—不良事件組合為一穩(wěn)定信號；否則為非穩(wěn)定信號，需要繼續(xù)觀察。如圖1所示，很明顯“甲硝唑—惡心”組合的IC可信區(qū)間隨時間變化越趨于集中，故為一穩(wěn)定信號，即存在較強因果關(guān)系，需要進行自動預警，這與表4檢測顯示的結(jié)果一致。

4 結(jié)束語

本文介紹的基于BCPNN法的藥品不良反應信號檢測與自動預警技術(shù)依據(jù)廣東省藥品不良反應管理平臺，在國內(nèi)率先建立ADR信號檢測與自動預警應用模塊，該系統(tǒng)應用模塊利用計算機在信息資料的收集、儲存、處理中的優(yōu)越性，實現(xiàn)ADR信號檢測與自動預警功能，也為計算機集中監(jiān)測和預防不良事件的發(fā)生提供了新的手段和發(fā)展前景。目前該系統(tǒng)模塊已經(jīng)在廣東省不良反應監(jiān)測中心及省內(nèi)包括廣州、深圳在內(nèi)的21個地級市藥品不良反應監(jiān)測分中心得到應用，使用效果良好，提高了廣東省藥品ADR管理工作的信息化水平和工作效率。

參考文獻：

[1]田春華，曹麗亞，陳易新.我國藥品不良反應監(jiān)測的發(fā)展現(xiàn)狀及尚需解決的問題[J].中國藥房，2004，15(3):132-134．

［2］陳鋒，楊世民.我國藥物不良反應監(jiān)測體系建設現(xiàn)狀與存在的問題[J].醫(yī)藥導報，2006，25(5):486-488．

［3］JONES J K．The role of data mining technology in the identification of signals of possible adverse drug reactions：value and limitations[J]. Current Therapeutic Research，2001，62(9):664-672．

［4］HAUBEN M，ZHOU X F．Quantitative methods in pharmacovigilance：focus on signal detection[J]. Drug Safety，2003，26(3):159-186．

［5］EGBERTS A C，MEYBOOM R H，van PUIJENBROEK E P．Use of measures of disproportionality in pharmacovigilance：three dutch examples[J]. Drug Safety，2002，25(6):453-458．

［6］EVANS S J W，WALLER P C，DAVIS S．Use of proportional reporting ratios(PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports[J]. Pharmacoepidemiol Drug Safety， 2001，10(6):483-486．

［7］BATE A，LINDQUIST M，EDWARDS I R，et al．A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation [J]. European Journal of Clinical Pharmacology，1998，54(4):315-321．

［8］BATE A，LINDQUIST M，EDWARDS I R，et al．A data mining approach for signal detection and analysis[J]. Drug Safety，2002，25(6):393-397．

［9］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國家藥品不良反應監(jiān)測中心．藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊[R].2005．

［10］陸曉和，陳巧云，袁力，等．藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的研究與應用[J].醫(yī)學研究生學報，2004，17(3):225-227．