糖尿病腎病的治療研究進展

陳　明　李　珺

【摘要】 糖尿病腎病的治療是綜合的治療過程。目前,臨床上糖尿病腎病治療主要包括早期診斷，理想的降血糖、降血壓，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的應用，脂代謝異常的調節和低蛋白飲食等，當糖尿病腎病發展至終末期時血液透析和腎移植是主要的有效治療手段。隨著對糖尿病腎病發病機制研究的不斷深入，新的治療措施將不斷浮現。本文簡述了糖尿病腎病治療的研究進展。

【關鍵詞】糖尿病；糖尿病腎病；終末期腎病

Therapeutic study of diabetic nephropathy

CHEN Ming,LI Jun.YangFangdian Hospital of Beijing 100038,China

【Abstract】 Therapy for diabetic nephropathy is a general process.At present，the treatments for diabetic nephropathy mainly include early diagnosis，lowering blood sugar in ideal level，antihypertension，application of ACEI and ARB，regulation of lipid metabolic disorder，and low protein diets.Once this disease developed into advanced stage，the hematodialysis and renal transplantation is its main effective therapeutic methods.With the development of pathogenesis of diabetic nephropathy，new treatments will emerge.In this article，therapeuticstudy of diabetic nephropathy is introduced.

【Key words】Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)始于糖尿病發病之初，也就是血糖達到糖尿病診斷標準后DN就開始了^[1]。因此DN的治療是早期、綜合、終生的治療過程。DN的發病機制較復雜，至今仍未完全明確，但普遍認為持續的高血糖引起的腎臟血流動力學改變、糖代謝異常伴蛋白質及脂肪代謝異常是DN病變的基礎，眾多細胞因子被激活是DN病變的直接機制，而以上各種機制中氧化應激是DN發病的共同機制^[2]。在DN的治療研究中，針對DN發病機制各個主要環節所做過的干預實驗，如醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C受體阻滯劑、針對導致DN發病的細胞因子阻滯劑等，雖然大多在動物實驗中取得理想的效果，但在人類DN的驗證中或結果不滿意或副作用過大，大多未能實際應用^[3]。因此在實際的臨床DN治療仍主要包括以下幾個方面。

1 控制血糖

糖尿病早期表現為腎小球濾過率增高及腎臟增大，當血糖得到及時有效的控制時，這種改變可以恢復，此外控制高血糖可減少糖基化終末產物生成，減少糖基化終末產物對腎臟損害^[4]。英國糖尿病前瞻性研究顯示，強化治療控制血糖可以明顯減少糖尿病患者發生微量白蛋白尿和臨床DN的危險^[5]。最近研究顯示，血糖控制與嚴格的血壓控制一樣能改善DN進程，提高患者生存率。血糖控制的標準目前推薦是：空腹血糖<6．0 mmol/L，餐后2 h血糖<8．0 mmol/L，糖化血紅蛋白<6．2%。但過于嚴格的血糖控制將增加低血糖的發生危險，尤其是老年和腎功能嚴重受損患者，因此糖化血紅蛋白控制在<7．0%即可。對于降糖藥物的選擇，并發有DN的糖尿病患者，胰島素應盡早使用，可以有效控制血糖且無肝腎損害，在腎功能不全時，宜選用短效胰島素，以防止胰島素在體內潴積發生低血糖。其他口服降糖藥物：α糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類相對安全。促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應盡量避免使用。由于雙胍類藥物以原形由腎臟排出，在體內潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因

此腎損害達臨床DN以上者不宜使用。近來對噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，減慢DN進程，其機制可能是：噻唑烷二酮類減少糖尿病患者腎系膜區基質擴張，噻唑烷二酮類激活系膜細胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)或過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)發揮局部的基因調控作用，同時噻唑烷二酮類還能降低動物的三酰甘油和游離脂肪酸，從而達到保護腎臟的作用^[6]。

2 控制血壓

大量的研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態，可明顯減少DN的發生和發展，減少終末期腎病的發生^[5]。血壓控制的目標：成年人控制在<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0．133 KPa），對于尿蛋白定量>1．0 g/d的嚴重DN，血壓應控制在<125/75 mm Hg。對于降壓藥物的選擇，大量循證醫學已證明，血管緊張素轉換酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)通過調節蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進展速度。其主要通過以下途徑：①血壓依賴性血流動力學效應，降低系統高血壓而間接降低腎小球內“三高”(高血壓、高灌注、高通透)；②非血壓依賴性血流動力學效應，擴張出球小動脈強于擴張入球小動脈而直接降低腎小球內“三高”；③非血流動力學效應，改善腎小球濾過膜的通透性及減少細胞外基質蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護腎臟功能達到保護DN作用^[7]。美國腎臟病協會2004年年會報道,對伴有大量蛋白尿的DN聯合應用ACEI和ARB療法，結果證實，兩藥合用較雙倍劑量單藥能顯著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，兩藥聯合使用可以降低致纖維化生長因子的水平。除了合并有高血壓的DN患者應首選ACEI和ARB治療外，血壓正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌證后，這兩類藥物應作為DN預防和延緩發展的常規治療，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前認為ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB時應監測腎功能，如果血清肌酐升高35%以上應停用。如果ACEI和ARB仍沒能理想的血壓控制，應聯合使用鈣離子阻抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

3 低蛋白欽食

高蛋白飲食使體內含氮產物增加，增加腎小球濾過率，加重腎臟損害。對已發展致DN患者ADA建議：早期DN的患者蛋白攝入為0．8~1．0 g/(kg?d)，進入臨床DN為0．8 g/(kg?d)，腎小球濾過率下降者蛋白質的量為0．6g/(kg?d)，蛋白質占總熱量不超過10%，并以優質動物蛋白為主，并可適當補充α酮酸制劑。限制蛋白質后有可能引起營養不良，應增加熱卡建議125．5~146 kJ/(kg?d)。

4 調整異常的脂代謝

糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常。高血脂除引起動脈硬化外，還可直接損傷腎，低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學趨化作用，它被巨噬細胞攝取后可刺激其產生生長因子及細胞因子，可促進腎細胞間質纖維化改變。同時，氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產生，促進腎小球內過氧化物陰離子的生成，加快DN的進展^[8]。血脂控制的目標為：總膽固醇<4．5 mmol/L，低密度脂蛋白<2．5 mmol/L，高密度脂蛋白>1．1 mmol/L，三酰甘油<1．5 mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調脂藥，以三酰甘油升高為主宜選貝特類。他汀類調脂藥除有調脂作用外，還可抑制單核細胞趨化因子基因的表達，減少纖維化因子的產生，從而延緩DN進程^[9]。

5 終末期腎病的治療

據統計1型糖尿病從診斷到臨床DN平均約19年，持續蛋白尿到死亡平均6年，總病程25年左右，2型糖尿病有時診斷時已發展至Ⅳ期或Ⅴ期DN。此外，V期DN常并發有心、肺功能的受損，因此，Ⅴ期DN的治療除了更加嚴格的血壓控制和低蛋白攝入外，透析是延長壽命改善生活質量的重要手段，并傾向于早期透析。當腎小球濾過率降至15 ml/min時應開始選擇腹膜或血液透析治療。DN腎衰竭患者經透析5年的存活率可達28%左右。腎移植也是腎病Ⅴ期治療的重要手段之一。

6 生活方式的改變

包括限制蛋白質的攝如量，禁止吸煙和加強體育鍛煉。吸煙不僅是心血管疾病發展的危險因素之一，而且是DN的危險因素。2001年的糖尿病慢性并發癥調查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對DN損害更大。禁煙可以減少DN進展的危險性達30%^[10]。運動不僅可以減少體內脂肪的含量,還可以增加胰島素的敏感性。

綜上所述，糖尿病腎病是由于長期高血糖為主要原因,多種因素參與而發生的。大多數的國家發展到終末期腎疾病的糖尿病患者的數量持續上升，嚴格地控制血糖與血壓能降低糖尿病腎病發生的風險。糖尿病腎病的治療是綜合的防治過程，許多新的治療方法正在被研究，相信在不遠的將來糖尿病腎病可以得到更好的控制。

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