油酸在代謝綜合征中的作用

李　智　陳　真

摘 要：游離脂肪酸被認為是一種與一些易共存的疾病聯系非常密切的影響因子，這些疾病被統稱為代謝綜合征，包括大多數顯著的糖尿病，冠狀動脈疾病以及高血脂等。而油酸是游離脂肪酸中最主要的脂肪酸，近來研究表明油酸在代謝綜合征的發生發展中起著重要的作用。

關鍵詞：油酸；SCD；非酒精性脂肪肝；動脈粥樣硬化

中圖分類號：R589文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）02-0018-03

游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）是構成人體的一種重要成分，在正常情況下，它是三大能量物質（糖類，蛋白質，脂類）代謝的重要一環；它與非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、動脈粥樣硬化、糖尿病等（這些都屬于代謝綜合征的范疇）疾病的發生發展密切相關［1］。而油酸（oleic acid，OA）是游離脂肪酸中的主要成分，約占血液中FFA含量的40%［2］。

油酸是一種單不飽和脂肪酸。分子式C₁₈H₃₄O₂，學名順式-9-＋八(碳)烯酸。人體血液內的油酸分為外源性油酸和內源性油酸。外源性的油酸從飲食中獲得，內源性的油酸是通過硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD）生成的。SCD是不飽和脂肪酸生物合成中的限速酶，它的作用機制是在底物的9位形成一個順式雙鍵，主要將棕櫚酸（16：0）和硬脂酸（18：0）催化生成棕櫚油酸（16：1）和油酸（18：1），這些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯、膽固醇酯等的必需組成部分［3］。

人體內油酸含量的異常升高主要與以下幾類疾病的發生發展有關。

1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是目前非常常見的一種肝部疾患，若任其發展，則會由脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纖維化→肝硬化，因此我們應對其充分重視。在NAFLD的發生發展中內源性的不飽和脂肪酸，即SCD-1催化生成的油酸等脂肪酸對于肝臟內甘油三酯的蓄積起著重要作用。SCD-1的表達和活力的變化直接影響血液中游離脂肪酸，從而進一步決定脂質的平衡走向，直觀的表現在肝細胞甘油三酯的蓄積上面。當SCD-1表達不足時，機體傾向于抑制脂質的堆積，比如SCD-1基因敲除的ob/ob小鼠肝臟內甘油三酯堆積顯著減少，并且VLDL的生成亦降低同時伴隨能量消耗的增加［4］；Asebia小鼠SCD-1基因敲除后即使飼以促脂肪合成的高糖飲食也未見肝內有明顯脂質堆積。當SCD-1大量表達時，細胞內更易出現甘油三酯的堆積產生脂變［5］。

從頭合成(de novo synthesis)再經過SCD催化后生成的油酸在脂質代謝中的作用之所以重要還可能與SCD和DGAT二者的“鄰居”關系有關。DGAT (Diacylgycerol Acyltransferase，二酰基甘油酰基轉移酶) 是一種微粒體酶，催化甘油二酯與脂肪酰基輔酶A以共價健結合形成甘油三酯，是甘油三酯(TG)合成的限速酶。Weng等發現SCD-1和DGAT2在內質網上的分布距離很近，即意味著SCD-1催化生成的油酸更易于直接加入DGAT2合成甘油三酯的反應中去。從另一方面來說，這種SCD-1和DGAT2的緊密聯系提高了甘油三酯生物合成的效率［6］。

NAFLD、糖尿病、胰島素抵抗等疾病大多同時并存，發病的機制及之間的相互關系還不是很明晰，再加上受制于模型因素，因此對其體外研究較多。目前體外實驗證明油酸與肝細胞胰島素抵抗的產生有關。Liu等［7］為了模擬肥胖和糖尿病患者的體內環境，用油酸與原代肝細胞長時間（16h）孵育，結果可以降低insulin引起的IRS1/2酪氨酸磷酸化，使得insulin效力降低，但詳細明確的機制仍有待進一步研究。

T Maeda等在研究中發現：盡管FAS抑制劑和乙酰輔酶A合酶抑制劑都能夠抑制肝細胞的增殖，但加入一定濃度的油酸后即可逆轉這種抑制作用［8］。聯系到非酒精性脂肪肝出現時往往伴隨著肝臟肥大，看來這并不僅僅是脂肪的堆積這么簡單，很可能這是油酸對肝細胞的促增殖作用造成的。

2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化產生的確切機制目前還不清楚，但目前認為其與內皮細胞受損以及血管平滑肌細胞的增殖緊密相關。KimF［9］等證明：內皮細胞與油酸短期接觸后即可出現通過PKC途徑產生的eNOS活力的下降；若長時間（24h）孵育的話則會引起eNOS水平的下調并誘發內皮細胞的凋亡。Artwohl等［10］亦報道油酸能劑量依賴性地降低eNOS蛋白以及內皮素前體原（ppET-1）mRNA的表達。NAD（P）H氧化酶是脈管系統中O^-₂的主要來源，它是一種與AS發展緊密相關的一種多功能蛋白。雖然在AS發展的中后期eNOS蛋白的表達是下調的，但在氧化應激的病理狀態下eNOS的表達卻是增加的。后者可能是一種代償反應，以期通過增加NO使之與血管內的O^-₂達成平衡［11］。

Ⅱ型糖尿病與動脈粥樣硬化的發生密切相關，油酸的身影隱含其中。在Ⅱ型糖尿病、非糖尿病性多囊卵巢綜合征以及非HIV脂質營養不良性糖尿病人群中內皮依賴性血管舒張功能障礙只出現在Ⅱ型糖尿病病人中。這種差別很可能是由于三者胰島素抵抗產生的機制不同，從而各自對內皮功能影響不同引起的，而與體內葡萄糖穩態無關［12］。大約有80%的Ⅱ型糖尿病患者會死于大血管的粥樣硬化。與之相一致的是在動物實驗中，動脈損傷部位的膽固醇含量指標中，合并糖尿病的高血脂動物為單純高血脂動物的兩倍，且前者膽固醇之中油酸的含量明顯高于后者，其中單核細胞的脂質合成能力以及ACAT活性在糖尿病條件下又進一步得到增強［13］。Renata等［14］在體外實驗中亦證實油酸大于25μM既可促進淋巴細胞增殖，其機制可能是通過PKC-ζ的激活從而引起ERK1/2的磷酸化。

前文已述，油酸是參與構成磷脂、甘油三酯的主要脂肪酸，那如果抑制油酸在合成這些脂質中的作用會如何呢？羅格列酮除了治療糖尿病有良好的療效外，近來有報道［15］其對AS亦有一定的療效。這是由于羅格列酮不僅可以降低脂肪細胞脂解作用，減少其釋放入血的FFA，而且還可以抑制人平滑肌細胞和巨噬細胞中ACSL（long-chain acyl-CoA synthetase，長鏈酰基輔酶A合酶）的活性。而ACSL的作用是催化長鏈脂肪酸酯化以便參與甘油二酯、甘油三酯、磷脂等的合成，這樣就使得人平滑肌細胞和巨噬細胞中甘油二酯、甘油三酯構成發生了改變，進而可能是由此減輕了動脈粥樣硬化。但一味降低油酸參與的脂質合成也是一把雙刃劍。有證據表明在TG合成受阻時油酸也會表現出毒性，如油酸對于甘油三酯合成障礙的DGAT-/-成纖維細胞就有一定的毒性［4］。另外油酸還能促進Ⅰ型和Ⅳ型膠原以及纖連蛋白（Fibronectin）的分泌［16］，這也提示在脂肪肝向脂肪性肝炎或肝纖維化惡化時油酸很可能在中間起了推動作用。因此，要讓油酸如我們希望的那樣為人類健康服務還有待進一步的研究。

動脈粥樣硬化和人們的飲食習慣也有較大關系。實驗研究表明高飽和脂肪酸飲食易出現高膽固醇血癥。雖然高多不飽和脂肪酸飲食能夠降低體內LDL-膽固醇的含量，但相對于油酸，多不飽和脂肪酸更容易讓巨噬細胞和內皮細胞產生脂質過氧化，而氧化型LDL又是動脈粥樣硬化中一個關鍵的病理因素。高油酸飲食不僅能抑制平滑肌細胞DNA的合成，而且能降低LDL水平并抑制其氧化修飾。地中海沿岸居民心血管疾病的發病率較低，目前廣泛觀點就是認為這得益于居民日常生活中大量食用的富含油酸（含量高達80%）的橄欖油［17］。同樣是油酸，在飲食中含量高則看似有益，在體內含量高則證明有害，這種差別的產生我想一方面是二者相比之下內源性的油酸在體內所起的有害作用更大；另一方面畢竟橄欖油是混合物，不是純油酸，也許其保健作用是還未被發現的橄欖油所特有的對人體有益的物質。

隨著全球城市化的進展，不健康生活飲食習慣的不斷擴大，使得人們越來越容易患上代謝綜合征之類的疾病。非酒精性脂肪肝，動脈粥樣硬化已經是西方的常見病，在中國這類患病人群的規模也有擴大的趨勢，今后這將是我們需要迫切解決的關鍵問題。目前這些代謝性綜合征的確切發病機制還不甚明了，各個疾病之間的關系還有待進一步研究明確，因此也沒有合適的藥物對此能夠起到確切的治愈作用。除了癥狀進行控制之外，采用健康飲食以及加強鍛煉是目前研究人員的普遍建議。相對于血糖，人們對血中油酸含量的關注還不夠，但病理狀態下濃度升高的油酸對人體的危害程度卻并不小，而且也是多器官、全身性的，我們對其危害的重視程度仍有待加強。希望通過對油酸的深入了解能對這些疾病的治療起到一定的推動作用。

參考文獻：

［1］ Ryan CM，Wilson MA，Slavin J，et al.Associations between liver histology and severity of the metabolic syndrome in subjects with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Diabetes Care 2005，28:1222-1224.

［2］ Richieri GV，Kleinfeld AM.Unbound free fatty acid levels in human serum［J］.J Lipid Res.Feb，1995，36(2):229-40.

［3］ Ntambi MJ， Miyazaki M， Stoehr PJ， et al.Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity［J］.PNAS Aug 20，2002，99（17）：11482-86.

［4］ Cohen P，Miyazaki M，Socci DN，et al.Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss［J］. Science Jul， 2002，297：240-243.

［5］ Listenberger LL，Han XL，Sarah E. Lewis， et al.Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity ［J］.PNAS Mar，2003，100：3077-82.

［6］ Weng CM，Miyazaki M，Chu K，et al.Colocalization of SCD1 and DGAT2: implying preference for endogenous monounsaturated fatty acids in triglyceride synthesis［J］.J Lipid Res，2006，47:1928-39.

［7］ Liu HY，Collins FO，Xiong Y，et al.Prolonged Treatment of Primary Hepatocytes with Oleate Induces Insulin Resistance through p38 Mitogen-activated Protein Kinase［J］.JBC，2007，282：14205-12.

［8］ Maeda T，Kojima K，Horie E，et al.Role of fatty acid metabolism in hepatocyte proliferation ［J］.Atherosclerosis，2000，151：285.

［9］ Kim F，Tysseling KA，Rice J，et al.Free fatty acid impairment of nitric oxide production in endothelial cells is mediated by IKKβ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5):989-94.

［10］ Artwohl M，Roden M，et al.Free fatty acids trigger apoptosis and inhibit cell cycle progression in human vascular endothelial cells［J］.J FASEB，2004，18:146-48.

［11］ Silver EA，Beske DS，Christou DD，et al.Overweight and obese humans demonstrate increased vascular endothelial NAD(P)H oxidase-p47 (phox) expression and evidence of endothelial oxidative stress［J］.Circulation，2007，115:627-37.

［12］ Beckman AJ，Goldfine BA，Dunaif A，et al.Endothelial Function Varies According to Insulin Resistance Disease Type ［J］.Diabetes Care，2007，30:1226-32.

［13］ Gerrity RG，Natarajan R，Nadler JL，et al.Diabetes-induced accelerated atherosclerosis in swine［J］.2001，50(7):1654-65.

［14］ Hirabara SM，De Lima TM，et al.Regulation of interleukin-2 signaling by fatty acids in human lymphocytes［J］. J Lipid Res，2007，48:2009-19.

［15］ Askari B，Kanter EJ，Sherrid MA，et al.Rosiglitazone inhibits acyl-CoA synthetase activity and fatty acid partitioning to diacylglycerol and triacylglycerol via a peroxisome proliferator-activated receptor-independent mechanism in human arterial smooth muscle cells and macrophages［J］.Diabetes Apr，2007，56:1143-1152.

［16］ Mishra R，Simonson SM.Oleate induces a myofibroblast-like phenotype in mesangial cells［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(3):541-7.

［17］ Mata P，Varela O，Alonso R，et al.Monounsaturated and polyunsaturated n-6 fatty acid-enriched diets modify LDL oxidation and decrease human coronary smooth muscle cell DNA synthesis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17(10):2088-95.

（責任編輯：陳涌濤）