二羥丙茶堿雙層片的研制與體外釋藥的影響因素研究

楊　瓊　范　晶

摘 要：目的：研制二羥丙茶堿雙層片并考察其體外釋藥特征。方法：以濕法制粒技術制備雙層片，采用紫外分光光度法，按照轉籃法測定藥物的體外釋放度。結果：二羥丙茶堿雙層片在900mL水中，轉速為100r/min時有較好的釋放度。結論：二羥丙茶堿雙層片制備方法簡單，在體外具有良好的緩釋和速釋特征。適宜的溶出介質和轉速是體外釋放度試驗的關鍵。

關鍵詞：二羥丙茶堿；雙層片；體外釋藥

中圖分類號：R944文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）02-0058-02

二羥丙茶堿（diprophylline）為磷酸二酯酶的抑制藥，常用于治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫、心源性哮喘等，起緩解喘息癥狀作用。該藥可松弛支氣管平滑肌，增加心排出量，擴張腎小動脈，增加腎小球濾過率和腎血流量，抑制遠端腎小管重吸收鈉離子和氯離子，增加骨骼肌的收縮力［1］。《中國藥典》（2005版）收載有兩種制劑：二羥丙茶堿片、二羥丙茶堿注射液。考慮到普通片劑作用時間短、給藥頻繁，注射劑給藥不方便等因素，因此本篇討論將其制成具有長效作用的雙層片，以達到減少給藥次數的目的［2］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

T-A型手電兩用單沖壓片機，購自山東醫療機械廠；ZRS-8智能溶出實驗儀，購自天津大學無線電廠；UV762紫外／可見分光光度計，購自上海精密科學儀器有限公司；電熱干燥箱（CS101－2A），購自中國重慶銀河試驗儀器有限公司；微孔濾膜，購自上海醫院工業研究院高東藥用凈化器材廠。

1.2 藥品與試劑

二羥丙茶堿，購自上海申興制藥廠；淀粉，購自湖北葡萄糖廠；低取代羥丙基纖維素（LHPC），購自上海第十一制藥廠；羧甲基纖維素鈉（CMCNa），購自上海賽璐珞廠；羥丙甲纖維素（HPMC），購自晉縣化工一廠；硬脂酸鎂，購自武漢染料廠；乙醇、鹽酸、磷酸二氫鉀均為分析純。

2 實驗方法

2.1 二羥丙茶堿雙層片的處方

緩釋層處方：二羥丙茶堿125g，HPMC 83g，75％乙醇適量，硬脂酸鎂3.0g。

速釋層處方：二羥丙茶堿75g、淀粉20g、LHPC 7.0g、CMCNa 7.0g混勻，10％淀粉漿適量，硬脂酸鎂1.75g。

2.2 二羥丙茶堿雙層片的制備

按緩釋處方稱取主藥與輔料，過80目篩，以75％乙醇為潤濕劑，過16目整粒，經45℃干燥2h，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，得到緩釋顆粒；按速釋處方稱取主藥、淀粉、LHPC和CMCNa，過80目篩，以10％淀粉漿為粘合劑，過16目篩制粒，經45℃干燥2h，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，得到速釋顆粒。選擇10mm沖模，將上述兩種顆粒壓制成雙層片［3］。

2.3 二羥丙茶堿雙層片體外釋放度的測定

2.3.1 測定波長的選擇

按處方比例分別稱取二羥丙茶堿標準品和輔料，同等比例稀釋，分別在UV762紫外／可見分光光度計的200~400nm波長范圍內掃描，在273nm處有最大吸收，而此處輔料基本沒有吸收，故選擇273nm作為測定波長。

2.3.2 標準曲線的繪制

準確稱取在105℃干燥至恒重的二羥丙茶堿25mg，置于100mL容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，準確量取該溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL分別置于50mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在273nm的波長處測定吸光度A，結果表明在5~25μg/L范圍內二羥丙茶堿的濃度與A值線性關系良好。A=0.039c+0.025，r=0.999 9（n＝5）。

2.3.3 回收率試驗

按照二羥丙茶堿雙層片處方比例，準確稱取在105℃干燥至恒重的二羥丙茶堿對照品0.2g和混合輔料，配制成主藥濃度分別為完全溶出時的50％、80％、100％溶液，稀釋后測定吸光度，代入標準曲線中計算濃度，平行操作5次，得二羥丙茶堿雙層片的平均回收率為100.36％（n=5）。

2.3.4 二羥丙茶堿的體外釋放度試驗

依照《中國藥典》體外釋放度試驗方法轉籃法［4］，量取經脫氣處理的水900mL，注入每個操作容器內，加溫使溶劑溫度保持在（37±0.5）℃，調整轉速為100r/min，使其穩定。取二羥丙茶堿雙層片6片，分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時。在0.5、1、2、4、6、8h時，分別取溶液5mL，（同時補加同溫度、同體積水）濾過，精密量取續濾液3mL，置50mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在273nm的波長處測定吸光度，代入上述線性方程中求得濃度c，通過下式計算不同時間的累積釋放量［5］。

Q_i%=［（900C_i+∑5C_i-1）/平均片重×片劑的含量］×100%

其中，i為第i個取樣點，C_i為第i個取樣點的測定濃度。

3 結果與分析

3.1 釋放介質對二羥丙茶堿雙層片體外釋放度的影響

分別采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液各900mL，轉速為100r/min，溶劑溫度保持在（37±0.5）℃，依法測定二羥丙茶堿雙層片規定時間的累計釋放度（％），結果見圖1。

由圖1可見，在相同溶出介質用量及轉籃轉速一定的條件下，在模擬胃液（0.1mol/L鹽酸溶液）中溶出較快；在模擬腸液（pH6.8磷酸緩沖液）中溶出較慢，在不同溶出介質中釋放度曲線都無明顯拐點；其中以水中的釋放度較為理想。

3.2 水的加入量對二羥丙茶堿雙層片體外釋放度的影響

分別采用500mL、900mL、1000mL水為釋放介質，轉速為100r/min，溶劑溫度保持在（37±0.5）℃，依法測定規定時間的累計釋放度（％），結果如圖2。

由圖2可見，在溶出介質及轉籃轉速一定的條件下，介質用量越大，溶出速率越大，且在不同用量介質中的釋放曲線都無明顯拐點，其中以900mL溶出介質的釋放度較為理想。

3.3 轉籃轉速對二羥丙茶堿雙層片體外釋放度的影響

分別采用轉速為50r/min、100r/min、150r/min，以900mL水為釋放介質，溶劑溫度保持在（37±0.5）℃，依法測定規定時間的累計釋放度（％），結果如圖3。

由圖3可見，在溶出介質及介質用量一定的條件下，轉籃轉速越大，溶出速率越大；50r/min中的釋放度較慢，150r/min中的釋放度較快，以100r/min的釋放度較為理想。

4 討論

二羥丙茶堿雙層片是按現有處方和方法制成的片劑，在轉移和儲藏過程中，有時會出現龜裂、吸潮或松片的現象，此現象與二羥丙茶堿雙層片的配制處方有一定關系，故需考慮二羥丙茶堿雙層片的配制處方是否為最優化，是否需要添加其他的輔料，或調整各輔料之間比例［6］；壓片的方法是否最方便、最合理，是否適合工業化大生產，這些還有待于進一步考察［7］。

二羥丙茶堿雙層片的質量檢查是參考《中國藥典》（2005版）中二羥丙茶堿片項下進行的，由于二羥丙茶堿雙層片與二羥丙茶堿普通片畢竟存在著一定的處方差異，所以在進行二羥丙茶堿雙層片的質量檢查時，方法上應有所改變，各項檢查方法是否合理，有待于進一步考察。

二羥丙茶堿雙層片的檢查以體外釋放度為重點，本研究僅測定了各種不同條件下的體外釋放度，其最佳方法的選擇應與生物利用度相關，因此尚需做生物等效性研究［8］。

參考文獻：

［1］ 施春陽，王文清，湯杰.高效液相色譜法測定二羥丙茶堿緩釋片的含量［J］.醫藥導報，2005(5):439-441.

［2］ 朱盛山.藥物新劑型［M］.北京:化學工業出版社，2003.

［3］ 符旭東，李高，湯韌.雙氯酚酸鉀雙層片體外釋放及其影響因素［J］.中國藥房，2002(10):618-619.

［4］ 中國藥典委員會.中國藥典［M］.2005年版二部.北京：化學工業出版社，2005：附錄73.

［5］ 黃勝炎.口服固體速釋制劑及其制備技術［J］.中國醫藥工業雜志，2000，31(2):84-86.

［6］ 高申，鐘延強.現代藥物新劑型新技術［M］.北京:人民軍醫出版社，2002.

［7］ 高迎春，張亮，王曉娟，等.復方卡托普利緩釋雙層片的研制及釋放度影響因素［J］.中國醫藥工業雜志，2004(4):210-212.

［8］ 陳俊，平其能，劉國杰.多層片釋藥系統研究現狀及應用［J］.中國藥師，2000(1):6-7.

（責任編輯：陳涌濤）