急性缺血性腦卒中ｒｔ－ＰＡ溶栓的應用現(xiàn)狀

賀淑琴　尤　紅

摘 要：rt-PA是重組組織型纖溶酶原激活劑，經(jīng)過數(shù)年的臨床試用和多個中心的臨床試驗，顯示該藥具有很廣泛的應用前景。現(xiàn)結(jié)合文獻對該藥在急性缺血性腦卒中的應用現(xiàn)狀進行綜述。

關鍵詞：重組組織型纖溶酶原激活劑；急性缺血性腦卒中；溶栓

中圖分類號：R743文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）02-0132-02

對于急性缺血性腦血管病急性期的治療，有很多不同的觀點。總體而言，對急性缺血性腦卒中除了阿斯匹林有微小的治療作用［1］外，臨床處理以支持治療為主。急性缺血性腦卒中rt-PA溶栓治療已成為現(xiàn)階段療效評價的焦點。通過近幾年歐美國家的多個中心的臨床試驗，顯示該藥可能具有很廣泛的應用前景。

1 rt-PA溶栓的機理

急性缺血性腦卒中溶栓治療的理論依據(jù)為缺血周圍存在半暗帶假設，即由于血管內(nèi)原因或血管本身原因造成血管閉塞而致供血區(qū)域的腦組織中心發(fā)生完全性壞死，而周邊腦組織因側(cè)枝循環(huán)的原因，損害可能為可逆性的，是可以挽救性的腦組織，因而早期使血循環(huán)重塑或血管再通就顯得非常重要。

2 動脈溶栓的現(xiàn)狀

動脈溶栓（定義為超選擇性血管內(nèi)閉塞部位的比鄰或血栓內(nèi)給藥）盡管能夠提供神經(jīng)血管或再通的影像資料，但是設備和導管要求復雜，技術(shù)難度較高，操作需要技術(shù)熟練的醫(yī)生進行，另外由于血管內(nèi)治療準備時間及溶栓過程耗時較長，相比靜脈溶栓可能延長了有效的治療時間窗。基于一項北美的動脈溶栓臨床3期PROACT II［2］(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II)的研究結(jié)果，動脈溶栓并未獲得美國FDA 臨床4期使用。

3 rt-PA在歐美國家的臨床3期研究結(jié)果

另一項（美國）國家神經(jīng)疾病與腦卒中研究所(NINDS)rt-PA腦卒中研究團隊的研究結(jié)果［3］，即腦卒中患者于神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)rt-PA治療結(jié)果（病例數(shù)624例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）。①24h時使用National Institutes of Healthstroke scale (NIHSS) 結(jié)果評價在基線值（base-line values）進步4點為評價標準，結(jié)果治療組和對照組無顯著差異；②在3 個月時使用4項（Barthel index， modified Rankin scale， Glasgow outcome scale， and NIHSS.）結(jié)果評價顯示至少30%的治療組患者殘疾減輕或無殘疾；③癥狀發(fā)生后36h內(nèi)治療組癥狀性顱內(nèi)出血為6.4%，對照組僅為0.6%，P<0.001；④3 個月時的病死率治療組為17%，對照組為21%，P=0.30。1996年rt-PA對急性缺血性腦卒中于神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)治療，適應癥以NINDS入選患者為標準獲得美國FDA批準備案登記使用。之后加拿大、南非等國家也開始實行該項治療。1995年與NINDS結(jié)果幾乎同時發(fā)表的 ECASS-1(European CooperativeAcute Stroke Study)［4］( 病例數(shù)620例，劑量1.1mg/kg，最大劑量100mg)以意向治療（intention to treat）為主要評價結(jié)果，得出患者于神經(jīng)癥狀發(fā)生后6h 內(nèi)rt-PA 治療的陰性結(jié)果，和ECASS-2［5］（病例數(shù)800例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以Modified Rankin Scale法為主要評價結(jié)果指標，于90d時不論神經(jīng)癥狀發(fā)生后3h內(nèi)或3~6h內(nèi)治療均為陰性結(jié)果。ATLANTIS(Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke)［6］（病例數(shù)613例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以NIH Stroke Scale (NIHSS) score≤1為主要評價結(jié)果，在30d和90d時以Barthel Index， modified Rankin scale， and GlasgowOutcomeScale為次要評價結(jié)果（含嚴重副反應），神經(jīng)癥狀發(fā)生后5h內(nèi)rt-PA 治療結(jié)果為：主要評價結(jié)果P=0.65，次要評價結(jié)果均無差異，而癥狀性腦內(nèi)出血為治療組7.0%，對照組1.1%，P<0.001。無癥狀性顱內(nèi)出血為治療組11.4%，對照組4.7%，P=0.004。致死性顱內(nèi)出血為治療組3.0%，對照組0.3%，P=0.001。90d時的病死率治療組為6.9%，對照組為11.0%，P=0.09。以上均為rt-PA對急性缺血性腦卒中臨床3期研究的結(jié)果，加上其它一些小樣本研究，Cochrane對急性腦卒中溶栓的系統(tǒng)性評價［7］所含蓋的隨機雙盲對照病例已達5 000列。然而，由于樣本異質(zhì)性存在，可信區(qū)間較大，療效會因為溶栓可能增加癥狀性和致死性顱內(nèi)出血而抵消。

4 臨床4期使用情況

適應癥一般以NINDS入選患者為標準，同時參照ECASS-2 的CT剔除患者標準，即CT下低密度區(qū)大于中動脈供血區(qū)域的1/3。一項加拿大的研究，病例數(shù)1 135例 ( Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study)顯示療效及總的癥狀性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當；另一項美國的研究病例數(shù)389例(the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke)，同樣顯示療效及總的癥狀性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當。一項Meta評價［8］對13項開放性（其中10項為前瞻性研究，病例數(shù)2 529例）研究顯示，療效與總的癥狀性和致死性腦內(nèi)出血與NINDS的結(jié)果基本相當。最高的癥狀性腦內(nèi)出血報道為15.7%［9］。2002年底歐洲在嚴格的適應癥基礎上獲準備案登記使用，并將所有病例納入一項研究計劃SITS-MOST(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study)，至2004年8月已經(jīng)納入病例1 687例，結(jié)果尚未報道。

5 rt-PA靜脈溶栓適應癥的選擇問題

臨床使用的經(jīng)驗表明在3h內(nèi)的頭CT下低密度區(qū)大于中動脈供血區(qū)域的1/3可能增加出血的風險，治療時的高血糖及糖尿病可能增加出血的風險，使用rt-PA靜脈溶栓的經(jīng)驗可能降低出血的風險，高血壓是否可能增加出血的風險不肯定，兒童和高齡患者資料缺乏。

6 存在的問題

目前臨床使用遲滯的原因可能包括對療效的持續(xù)疑問，rt-PA在治療中所有導致死亡的原因不完全清楚，溶栓是否治療增加癥狀性和致死性顱內(nèi)出血的危險也不完全清楚。3h內(nèi)rt-PA 治療窗在臨床實際工作中時間過短，絕大多數(shù)患者就診時已經(jīng)超過3h治療窗。估計近年來美國在3h治療窗內(nèi)僅有1%的急性缺血性腦卒中的患者接受了rt-PA治療。在CT下的靜脈溶栓由于是基于患者臨床癥狀的方式進行的，因而不可避免地使部分TIA和RIND患者誤用。高性能的MR已經(jīng)能在20min內(nèi)完成病例的篩選，提高了診斷的準確性，業(yè)已在世界許多醫(yī)療中心應用。多個對于3h以外的靜脈溶栓試驗正在世界許多醫(yī)療中心進行，但是利用播散加權(quán)像和彌散加權(quán)像之差來確定缺血半暗帶是否存在可挽救性腦組織的問題仍有爭論。

參考文獻：

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（責任編輯：姜付平）