中藥血清藥物化學的研究進展

房　方　李　祥　陳建偉

（南京中醫藥大學 藥學院，江蘇 南京 210046）お

摘 要：中藥血清藥物化學作為一門新興的應用學科，近年來在中藥及復方的研究領域方興未艾。就中藥血清藥物化學的研究現狀、應用、發展前景進行綜述。

關鍵詞：中藥；復方；血清藥物化學

中圖分類號：R914文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）01-0143-03オ

藥物必須經過由用藥部位進入血液循環才能起作用（腸道直接起作用及外用藥除外），中藥亦不例外。中藥中雖含有眾多成分，但只有被吸收進入血液的成分才能產生作用，否則沒有成為有效成分的可能。傳統中藥多為口服給藥，口服給藥后藥物成分或經過消化道直接吸收入血；或經消化液、消化酶及腸內菌群的作用分解成次生代謝產物被吸收入血；或經肝微粒體酶（P450）代謝成有活性的代謝產物。無論經過上述何種途徑，其有效物質必須以血液為介質輸送到靶點，從而產生作用。因而給藥后的血清才是真正起作用的“制劑”，血清中含有的成分才是中藥的體內直接作用物質。

1988年，日本學者田代真一基于“人體胃腸道中寄生菌群能夠通過水解苷類物質獲得能量來源，中藥產生生物活性的成分可能是中藥經過菌群代謝之后的產物”的想法，提出了“血清藥物化學”的概念^[1]。王喜軍等于1997年正式提出了“中藥血清藥物化學的概念及理論”，2001年又發表了“中藥血清藥物化學的理論及實踐”，完成了“中藥血清藥物化學方法的建立與實施”的系統研究工作。他們使中藥血清藥物化學的理論及方法實現了系統化及規范化，確定了這一學科的理論內涵及方法的技術規范，并將中藥血清藥物化學定義為：以藥物化學的研究手段和方法為基礎，多種現代技術綜合運用，分析鑒定中藥口服后血清中移動成分，研究其藥效相關性，確定中藥藥效物質基礎并研究其體內過程的應用學科^[2]。

1 中藥血清藥物化學的研究現狀

血清藥物化學概念提出20年來，不少學者對其進行了不懈的探索。田代真一等用該方法分別對柴苓湯、三黃瀉心湯、小青龍湯、補中益氣湯、小柴胡湯及單味中藥進行了研究^[3]；黑川昌彥等運用此方法對142種漢方藥進行了篩選，結果發現了32種有抗單純皰疹病毒活性的藥物^[3]；Wang S等進行遠志的血清藥物化學研究，從中發現了遠志鎮靜催眠的藥效成分TMCA及其體內代謝物M-TCMA^[4]；楊奎等也運用血清藥物化學對系列川芎藥物展開了一系列的研究^[5]。進入21世紀以來，血清藥物化學在單味中藥及復方中藥研究中的報道數量更呈現出快速增長的趨勢。

1.1 單味中藥的血清藥物化學研究

楊波等^[6]開展東北紅豆杉的血清藥物化學研究并結合藥效學驗證，發現其在血液中主要移行成分為紫杉醇、紫杉脂素、異紫杉脂素、紫杉寧、三尖杉酯堿、銀杏雙黃酮等物質，它們是東北紅豆杉的藥用有效成分群。

王喜軍等對茵陳蒿展開研究，發現其給藥血清中主要藥源性物質6，7-二甲氧基香豆素，并通過藥效學試驗發現其具有利膽、抗炎、利尿、降血脂等一系列茵陳蒿生藥的藥效，從而證明其是茵陳蒿的有效成分^[7]。此外，他們還對越桔莖葉展開研究，結果發現熊果苷和秦皮苷被吸收入血液，而且藥效試驗證明它們的活性與越桔療效有相關性，從而表明秦皮苷和熊果苷為越桔莖葉的體內藥效物質^[8]。

武新安等對黃芪進行研究，探討黃芪的真正藥效物質基礎。通過對黃芪藥材甲醇提取物的血清藥物化學初步研究，進一步證實以黃芪甲苷作為黃芪藥材及其制劑的定性定量分析標準的科學性^[9]。鄧翀等對黃連進行血清藥物化學研究，建立黃連及口服黃連后大鼠血清的HPLC指紋圖譜，分析黃連給藥后所得血清樣品，鑒定口服黃連后大鼠血中移行成分，為進一步闡明黃連藥理作用及其機理提供依據^[10]。

此外，還分別有許多學者對地黃^[11]、當歸^[12]、土茯苓^[13]、大黃^[14]、葛根^[15]、補骨脂^[16]、大青葉^[17]等中藥材展開血清藥物化學研究，并取得一些可喜成果。

1.2 復方中藥的血清藥物化學研究

王喜軍等對復方安替威膠囊展開研究，結果發現其口服給藥血清中產生19個藥源性成分，其中5個為新產生的代謝產物，14個為原方成分直接入血；通過體外抗SARS病毒實驗證實，以這19個血中移行成分為主的有效成分群是復方安替威膠囊抗SARS病毒的藥效物質基礎；并且發現綠原酸、黃芩苷既是入血的主要成分，也是眾多代謝產物的前體化合物，因而推測它們最有可能成為藥效的物質基礎^[18-19]。

姜霞等^[20]對銀翹散的血清藥物化學進行研究，從灌胃銀翹散的大鼠血中發現了15個入血成分，其中 3個為新產生的代謝產物；12個成分為銀翹散所含成分的原型，其中有一成分是來自金銀花中的綠原酸。其結果在某種程度上為闡明該方配伍機制及藥效物質基礎奠定了實驗基礎。

王喜軍等^[21]利用血清藥物化學還進行了茵陳蒿湯配伍規律的研究。結果檢測并鑒定了茵陳蒿湯大鼠血中移行成分21個；其中有8個成分只有在茵陳蒿湯全方配伍的情況下才能被機體吸收，而這8個成分大都具有較強的保肝利膽活性。從而說明方劑為“有制之師”，并非藥物間的簡單加合，只有在科學配伍的前提下，才能使需要的有用成分優化吸收；同時運用中藥血清藥物化學可進行方劑配伍規律研究。

此外，還分別有學者對六味地黃丸^[22]、生化湯^[23]、冠心II號煎劑^[24]、雙參寧心方^[25]、復方酸棗仁湯^[26]、復方五仁醇膠囊^[27]、醒腦滴丸^[28]、枳術丸^[29]、歸苓片^[30]等復方中藥展開血清藥物化學研究。

2 中藥血清藥物化學的研究應用

近年來，中藥血清藥物化學逐漸被應用于研究實踐，取得了令人矚目的進展，有利于一些阻礙中藥現代化和國際化的瓶頸問題的解決。

2.1 中藥血清藥理學實驗方法的缺點與完善

中藥血清藥理學是將中藥或復方經口給動物灌服一定時間后，采集動物血液，分離血清，用含藥血清進行體外實驗的一種方法。經過近20年的實踐，有效地帶動了中藥及復方體外藥效學及藥理學評價研究的發展，但也逐漸暴露出其自身無法克服的弊端：無法確定最佳給藥方案；無法做到體外培養體系內藥物濃度與血藥濃度相等又不影響組織、細胞生長；藥效最佳的采血時間難以確定；血清成分復雜，不可控的影響因素太多，實驗結果重復性差；血清本身固有的活性成分影響試驗結果，無去除血清影響的理想措施^[31]。

以上缺點的核心就是，血清藥理學的方法仍然屬于一種模糊的黑箱式操作，不能明確中藥的入血成分，無法確定中藥的藥效物質基礎。因此，血清藥理學實驗必須結合中藥血清藥物化學的研究結果，依據給藥后入血成分數和量的變化規律，制定合理的給藥及采血方案；依據血清色譜指紋圖，選擇適當的方法去除血清中固有成分及內源性雜質，高度富集入血成分。

2.2 中藥藥代動力學的發展

中藥藥代動力學是借助動力學原理，研究中藥及復方的體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律及其體內時量、時效關系的學科。可是中藥成分復雜，其藥效物質基礎尚有待進一步闡明，所以中藥藥代動力學研究的對象也并不很清楚。以往的研究，大多是在未確定有效成分的前提下，僅以個別成分的藥動學特征代表復方的藥動學規律，無法反映復方整體的藥動學特征。中藥血清藥物化學是在全面分析中藥入血成分的基礎上，通過藥效相關性實驗確定真正的有效成分，并對有效成分的體內動態、代謝及消長規律進行研究，從而闡明整個復方的藥動學特征。

2.3 建立與國際接軌的中藥及復方質量標準

通過中藥血清藥物化學研究確定中藥體內直接作用物質，以此為指標通過 HPLC、GC等手段，建立國際標準化的定性、定量方法，從而使中藥及復方質量標準化。由此而建立的質量監控體系是經得起國際化考驗的。

2.4 有助于闡明中藥復方的配伍機制

中藥復方的配伍從傳統中醫理論方面解釋為君、臣、佐、使。然而如何確立中藥復方的配伍關系各家說法不盡一致，君藥如何確立及各藥的配伍意義等都存在嚴重分歧，缺乏客觀的現代研究基礎資料進行印證，嚴重阻礙了中藥現代化的進程。中藥血清藥物化學在全面分析復方入血成分、確定復方藥效物質的基礎上，通過主要藥效成分的體內動態、成分間相互作用及消長規律的研究，能夠在一定程度上科學地詮釋復方的配伍規律。

2.5 促進新藥的開發

以中藥及復方為基礎，優化原處方、改善劑型，或是提取、富集其中有效成分開發新藥，一直是新藥開發的一個重要途徑。中藥及復方在血清藥物化學研究的基礎上，定向制備或富集血中移行成分，為新藥開發提供一條快速、準確的捷徑。

3 中藥血清藥物化學的發展前景

中藥有很多成分未明確，怎樣開展中藥血清化學研究，或怎樣與中藥血清藥理學協同研究，這是值得探討的問題。目前，有效化學指標成分的分析及跟蹤檢測是影響中藥藥物血清深入研究的難點，今后的重點應該結合藥物血清的藥理效應、分析、檢測有效的化學成分并探討其代謝規律與藥理效應的關系，闡明藥物血清藥理效應的物質基礎，使中藥藥物的血清體外研究上一個新臺階。中藥研究者應根據中藥體內效應成分制定中藥質控的新標準，改變目前在不知道某一單體化學成分是否進入體內的情況下，就將其作為質控標準的研究方法和順序，避免中藥研究走入歧途。

在血清藥物化學的實驗方法上，目前大多數研究者采用給藥→體內吸收→血樣采集→成分分析的方法對給藥后特定時間采集的血液樣品進行單點分析，并將其相應成分認為是藥物在體內的活性成分，這是不夠準確和完善的研究方法。中藥藥效作用的產生主要是依賴于進入體內的各種中藥成分，這些成分或許是中藥的固有成分或許是進入體內之前被代謝的產物。探討進入體內的化學成分群與中藥固有化學成分群之間的關系，尤其是動態變化過程，才是闡明中藥的作用機理以及提高藥效、降低不良反應的關鍵之所在。而目前大多數的研究僅限于某一個或幾個成分，且均是在給藥后某一特定時間采集血液進行有效成分分析。這種方法在某種程度上僅能反映特定時間點的血清藥物化學成分的情況，而在此時間點之前很快吸收入血并被代謝的成分和/或此點之后被吸收入血的成分的情況無法體現。因此，特定時間點的血清藥物化學成分不能正確全面地反映中藥口服給藥后各成分在體內變化過程。

中藥化學成分由于理化性質各異而造成其吸收部位和/或吸收速率不同，且各成分以原形或代謝物進入體內的方式也各不一致，因而給藥后血清藥物成分并非固定不變，隨著時間變化可能發生組分變化，因此，很有必要建立血清藥物化學動態圖譜來反映中藥化學成分群在體內的動態變化規律及其與藥物原型成分之間的相關性。從某種意義上講中藥血清動態圖譜的研究是未來從中藥中尋找活性物質的主要途徑之一，然而，目前國內外對中藥血清動態指紋圖譜的研究尚屬空白。

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（責任編輯：陳涌濤）