腎性骨病的藥物治療進展

中圖分類號：R97

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0300—03

1 腎性骨病的定義

腎性骨病又稱腎骨營養不良，是一類影響慢性腎臟病(CKD)患者骨骼系統的病理生理狀態的總稱。腎性骨病在CKD的早期就開始，當腎小球濾過率(GFR)＜50％時，已有一半患者出現腎性骨病，當進入CKD終末期時，幾乎所有的患者出現腎性骨病。腎性骨病根據骨轉化狀態可分為高轉化型骨病、低轉化型骨病和混合型骨病。高轉化型骨病又稱纖維囊性骨炎，是繼發性甲狀旁腺功能亢進(甲旁亢)的主要表現，成骨細胞和破骨細胞異常活躍，在骨小梁表面形成骨吸收陷窩或囊腔是其主要病理特征。低轉化型骨病根據病理又分為骨軟化癥和無動力性骨病，前者以新形成的類骨質礦化缺陷為特征，與鋁沉積密切相關，后者則表現為骨的低轉化狀態包括骨質減少和骨質疏松。臨床上許多CKD患者具有高轉化和低轉化兩種表現，稱為混合型。近20年來，高轉化型腎性骨病發生率逐漸降低，低轉化型腎性骨病發生率則逐漸增加，這可能與含鋁的磷結合劑應用減少、透析技術改進和更好地控制鈣磷代謝紊亂相關。

2 腎性骨病的病理生理

繼發性甲旁亢是CKD患者普遍存在的問題，主要表現為高磷血癥、低鈣血癥和血清活性維生素D₃水平降低。低鈣血癥可直接滅活甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體(caR)，刺激甲狀旁腺素(PTH)釋放，當血清鈣離子水平下降數分鐘后，血漿PTH濃度即升高，而持續的低鈣血癥則可刺激甲狀旁腺增生，這是甲旁亢的顯著特點。

當GFR下降到正常的25％～40％時，血磷水平開始升高，也是從這期(CKD-Ⅲ期)開始，代償性的甲旁亢加速磷的排出，以維持正常的血磷水平。隨著GFR的下降，繼發性甲旁亢將無法滿足排磷的需要，磷的潴留將導致血清游離鈣水平下降，而低鈣又可刺激PTH的分泌。同時，腎臟合成的活性維生素D₃減少，腸道鈣吸收減少，血鈣水平降低，也能刺激PTH的合成和分泌。高磷血癥和甲狀旁腺對活性維生素D₃的抵抗也有關，這也導致了PTH分泌的增加和骨對PTH升鈣作用的抵抗。此外，高磷血癥也有非依賴于血鈣水平和活性維生素D₃的直接刺激PTH分泌的作用。

腎臟是合成活性維生素D₃的主要臟器，CKD患者中，活性維生素D₃合成減少。活性維生素D₃可直接或間接地作用于甲狀旁腺，在CKD患者中，由于活性維生素D1水平下降，其受體表達水平下調，這可直接刺激PTH基因的表達和PTH的分泌。因此，活性維生素D₃的應用能增加甲狀旁腺維生素D₃受體的表達，抑制PTH的分泌。此外，低水平的活性維生素D₃還能易化甲狀旁腺細胞的增殖。由此可見，活性維生素D₃的減少間接引起繼發性甲旁亢和骨對PTH升鈣作用的抵抗。

綜上所述，低鈣、高磷和活性維生素D₃合成障礙不僅是繼發性甲旁亢的主要表現，也參與了繼發性甲旁亢的發生和發展。因此，限制磷的攝入，維持正常的鈣、磷水平，采用活性維生素D₃，將PTH控制在適當的水平已成為繼發性甲旁亢治療的主要措施。

無動力性骨病表現為成骨細胞和破骨細胞活性的顯著下降以及類骨質的形成。其原因可能與高鈣透析液、含鈣磷結合劑和維生素D₃的過度應用而導致PTH水平顯著降低相關。患有糖尿病的腹透患者無動力性骨病的發生率也較高。骨軟化則與含鋁的磷結合劑的使用有關，長期的嚴重的代謝性酸中毒也可引起骨軟化。

腎性骨病可引起一系列后果，如肌肉和骨骼疼痛、骨骼變形、骨折；皮膚瘙癢，尤其是在透析患者中，可能與鈣磷在皮膚上沉積有關；心血管鈣化，血透患者冠脈鈣化的發生率比無腎衰竭明顯升高，與含鈣磷結合劑和維生素D₃的過度應用也有一定的關系；鈣磷沉積在心瓣膜上、心肌中可引起心律失常、左心室功能不全和充血性心力衰竭；鈣化防御，又稱鈣性尿毒癥性小動脈病，表現為皮膚網狀壞死、青斑和痛性潰瘍，通常發生于肢端。因此，鑒于腎性骨病可發生許多嚴重的并發癥，腎性骨病的治療是極其重要的。

3 腎性骨病的藥物治療

腎性骨病治療的目標是降低腎性骨病的嚴重性和減少由PTH水平升高和鈣磷乘積升高引起的心血管事件的發生率和死亡率。美國“腎臟病患者生存質量”(K/DOQI)指南推薦的控制目標如下：血清鈣為2.10～2.37mmol/L，血清磷為1.13～1.78mmol/L，鈣磷乘積為＜4.4mmol²/L²，終末期腎臟疾病(ESRD)患者PTH水平為150～300pg/mL。目前治療腎性骨病的藥物主要包括三大類：磷結合劑、活性維生素D，及其類似物和鈣敏感受體(CaR)激動劑。

3.1 磷結合劑的應用

控制血磷水平的措施主要包括飲食控制、透析和磷結合劑的應用。當ESRD患者血磷＞1.78mmol/L時，其通過食物攝入的磷量控制在800－1000mg/d。除了飲食控制和透析之外，許多CKD患者的高磷血癥往往控制不佳，還需要通過口服磷結合劑來限制磷的吸收。95％的ESRD患者在疾病的晚期需要用磷結合劑，目的是將血磷水平控制至正常范圍，K/DOQI指南推薦將透析前的血磷水平控制在1.13～1.78mmol/L。

含鋁的磷結合劑：20世紀70年代，含鋁的復合物如氫氧化鋁、碳酸鋁凝膠等由于良好的降磷效果曾一度被推薦為ESRD患者高磷血癥的標準治療方案用藥。但是大量鋁的吸收導致患者血漿和組織中鋁的含量增高，當鋁在中樞神經系統積聚，將引起透析相關腦病綜合征，在骨骼中沉積，則影響骨基質礦化和成骨細胞活性，進而引起骨軟化和貧血。鑒于鋁對中樞神經系統和骨骼的巨大毒性，目前含鋁的磷結合劑已不在ESRD患者高磷血癥的治療中應用，或者僅在其他藥物治療無效時短期應用。

含鈣的磷結合劑：20世紀90年代，含鈣的磷結合劑開始廣泛應用于臨床。含鈣的磷結合劑包括碳酸鈣和醋酸鈣兩種，是目前國內繼發性甲旁亢的首選治療藥物。碳酸鈣的用量為1～6g/d，于餐中使用，其降磷作用和胃pH值相關，通過使用質子泵抑制劑(PPI)調整胃pH值可影響碳酸鈣的降磷作用。另一個含鈣的磷結合劑是醋酸鈣，其溶解度高。用量小，在獲得與碳酸鈣相同降磷效果時，其鈣的攝入量僅為碳酸鈣的一半，而且它的溶解度不依賴于胃的pH值水平，因此，其高鈣血癥的發生率也較低，遠期并發癥如血管鈣化的風險也較低。除服用量大、患者的順應性較差外，含鈣磷結合劑的主要并發癥是高鈣血癥以及由此引起的血管鈣化和軟組織鈣化，患者的死亡率上升。此外，由于活性維生素D₃和含鈣磷結合劑的聯合應用可引起PTH的過度抑制和鈣的吸收，進而引起低轉化型骨病和高鈣血癥，這也是含鈣磷結合劑存在的重要問題。為防止高鈣血癥，由含鈣的磷結合劑提供的鈣離子含量不能超過1.5g，包含飲食的總鈣攝入量應＜2g/d。

新型的磷結合劑：由于含鋁和含鈣磷結合劑的應用存在很多的并發癥，因此新型的不含鋁、鈣的磷結合劑的研制顯得至關重要。最早出現的新型磷結合劑為鹽酸司維拉姆(sevelamer，商品名：Renagel)，它是含陽離子的聚烯丙胺，不含鈣和鋁，不增加鈣負荷，口服后不被胃腸道吸收，可結合腸道中的磷，減少磷的吸收，從而降低血磷。該藥在臨床上已經廣泛應用，臨床試驗結果發現它能有效降低ESRD透析患者的血磷水平，與傳統的含鋁、鈣的磷結合劑不同的是，它不會發生鋁的相關毒性和高鈣血癥。高鈣血癥發生率低可允許患者使用更大劑量的活性維生素D₃，更好地控制繼發性甲旁亢。此外，司維拉姆還有顯著減少血清低密度脂蛋白(LDL)、升高高密度脂蛋白(HDL)、降低PTH等作用。動物實驗結果還顯示，司維拉姆可抑制甲狀旁腺的增生，降低血漿PTH水平，減少甲狀旁腺的重量。與含鈣的磷結合劑相比，使用司維拉姆的患者冠狀動脈和主動脈發生鈣化的標志物也明顯降低。目前，鹽酸司維拉姆在國外已廣泛應用，國內尚未上市，由于其價格比較昂貴，通常在出現高鈣血癥時選用。

碳酸鑭是近年來較受關注的另一不含鈣和鋁的新型磷結合劑。它的降磷效果和含鋁的磷結合劑相似，但腸道吸收非常少，而且吸收的鑭主要通過膽道排泄，因此對于腎功能不全的患者來說不會引起鑭的累聚和在組織中的沉積。當pH值在3～5之間時，其結合磷的能力是最佳的。有研究報道，ESRD患者用碳酸鑭治療，2.5～3.8g/d，療程2年，取得了良好的降低血磷的效果。但是，長期的臨床研究發現，使用碳酸鑭患者的血清鑭水平升高，這引起了人們對碳酸鑭遠期安全性的關注。在CKD動物模型中，口服碳酸鑭導致動物肝、肺和腎臟鑭含量增加，骨形成率降低和骨軟化。

另一類不含鋁、鈣的磷結合劑為含鐵的磷結合劑，如右旋糖苷鐵、葡萄聚糖鐵、麥芽糖鐵等，既可降磷，又能補鐵，如果胃腸道反應能耐受的話，是尿毒癥患者良好的選擇，具有良好的應用前景。穩定型多核氫氧化鐵(stabilized poly-nuclear iron hydroxide)是一種新型的含鐵磷結合劑，體外實驗表明它具有顯著結合磷的能力。該物質溶解度極低，通過鐵－磷復合物的形成發揮降磷作用。該藥目前仍處于臨床試驗階段，其長期的安全性以及和微量營養素的潛在相互作用仍有待進一步研究。

3.2 維生素及維生素D類似物的應用

維生素D主要包括骨化三醇和阿法骨化醇，骨化三醇為1，25-二羥基維生素D，是維生素D的活性代謝產物。阿法骨化醇為1α-羥基維生素D，進入體內后通過肝臟代謝，25位發生羥化產生具有生物活性的骨化三醇。骨化三醇直接作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉錄，減少甲狀旁腺細胞的增殖，抑制PTH的合成和分泌；增加甲狀旁腺維生素D受體(VDR)表達，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，使鈣調定點恢復正常，間接促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋性抑制PTH分泌。K/DOQI對活性維生素D在繼發性甲旁亢治療中的應用已達成共識：血透或腹透治療的ESRD患者血PTH＞300pg/mL時應該使用維生素D治療，并將血PTH水平控制在150～300pg/mL之間；其使用方法包括小劑量持續療法和大劑量沖擊療法，在應用前應糾正鈣、磷水平，使鈣磷乘積＜55mg²/dL²，使用過程中必須監測血鈣、血磷、PTH的水平。活性維生素D的應用有利于高轉化型骨病的治療，但它可通過增加鈣、磷的吸收引起高磷血癥和高鈣血癥，鈣磷乘積升高，導致血管和軟組織鈣化，心血管并發癥增加。靜脈沖擊療法通過減少成骨細胞的數量降低骨轉化。間接證據表明，骨化三醇的沖擊療法聯合含鈣磷結合劑的應用增加無動力性骨病的發生率。

由于骨化三醇具有潛在引起高磷血癥、高鈣血癥和增加鈣磷乘積的不良反應，近年來出現了新型的維生素D類似物。這類藥保留了骨化三醇結構中的與維生素D受體結合的A環，對其D環和側鏈上的羥基進行了不同形式的取代，使其藥動學發生改變，影響生物效應。它們對甲狀旁腺具有相對的選擇性，能抑制甲狀旁腺PTH合成和分泌，對腸道鈣、磷吸收影響小，較少引起高鈣血癥的不良反應，但對骨骼和心血管系統以及血管鈣化的長期影響尚不明確。此類藥物還部分通過VDR介導的作用使早幼粒向單核細胞分化，并抑制T淋巴細胞增殖，增加樹突細胞成熟和存活，從而發揮免疫調節作用；還具有控制激素分泌、抑制細胞生長、誘導細胞分化、抑制腎小球細胞增殖、促進腎小球修復等作用。

目前已進入臨床的維生素D類似物有22－氧化骨化三醇(oxacalcitriol)、帕立骨化醇(paficaleitol)和度骨化醇(doxercalciferol)。22－氧化骨化三醇(oxacalcitriol)的主要特征是和維生素D結合蛋白的親和力降低，血漿半衰期短，進入循環后迅速被清除，這可能是其對血鈣、血磷水平影響較小的原因。該藥還能有效減少PTH分泌而不影響骨轉化。但也有研究表明，在治療繼發性甲旁亢的過程中，22－氧化骨化三醇和骨化三醇對血鈣、血磷和對PTH分泌抑制作用的影響沒有顯著差異，兩者對高鈣血癥的影響以及對鈣磷乘積的升高作用也是相似的。帕立骨化醇和骨化三醇相比，前者能充分控制PTH分泌，很少引起高鈣和高磷血癥，度骨化醇也有類似的作用。但美國FDA指出，在血透患者中，帕立骨化醇和骨化三醇在抑制PTH以及對鈣、磷水平的影響方面沒有顯著差異。有趣的是，近來的研究表明所有的新型維生素D類似物在抑制PTH，控制鈣、磷水平和鈣磷乘積方面都沒有優于骨化三醇和阿法骨化醇。

3.3 CaR激動劑

使用CaR激動劑是治療繼發性甲旁亢的又一新手段。CaR表達于甲狀旁腺、甲狀腺c細胞和腎小管細胞上，CaR激動劑通過激活CaR，增加細胞內鈣的濃度，快速減少PTH的分泌和鈣、磷的吸收，降低血磷和鈣磷乘積，同時不升高血鈣。動物實驗還表明，CaR激動劑具有抑制甲狀旁腺細胞增殖和阻斷甲狀旁腺增生進展的作用。鹽酸西那卡塞(Cinacalcet)是第一個被FDA批準的CaR激動劑，口服30～180mg/d，為避免使用過量和副作用，推薦每天同一時間服用，從小劑量開始，每2周逐漸加量直到PTH水平維持于150～300pg/mL。使用過程中可發生一過性的低鈣血癥，能通過增加透析液鈣濃度或口服含鈣的磷結合劑和活性維生素D來糾正。此外，使用西那卡塞還可能出現惡心、嘔吐、上呼吸道感染、低血壓、腹瀉和頭痛等不良反應。

4 結語

總之，繼發性甲旁亢的危害已經得到共識，目前繼發性甲旁亢的治療引發的一系列并發癥也逐漸得到關注。近年來，新型的磷結合劑、新型的維生素D類似物以及CaR激動劑的研制有了很大的進展，部分藥物已經應用于臨床并取得良好的效果，但其遠期的安全性尚有待于進一步的觀察。