術(shù)后腸梗阻治療藥物阿維莫泮及其臨床前景

2008年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Adolor和GlaxoSmithK—line兩公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿維莫泮(alvimopan／Entereg)上市，用于治療術(shù)后腸梗阻，即幫助腸切除術(shù)后患者加快恢復(fù)胃腸道功能。阿維莫泮屬外周作用μ-阿片受體拮抗劑，是迄今全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)用于術(shù)后腸梗阻治療的第一個(gè)藥物。

1 術(shù)后腸梗阻

腸梗阻可使胃腸道功能受到暫時(shí)損害，是幾乎所有接受重大腸手術(shù)人群都會(huì)發(fā)生的一種并發(fā)癥，臨床上表現(xiàn)為腹部不適、惡心和嘔吐等癥狀，是這類(lèi)患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的主要原因。最近一項(xiàng)美國(guó)調(diào)查顯示，經(jīng)歷結(jié)腸、直腸或小腸切除術(shù)患者的平均住院時(shí)間為11d，總計(jì)支出的國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用高達(dá)每年150億美元。因此，若能加快腸手術(shù)后的胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間，不僅可緩解患者的身體不適，而且也能降低其住院期延長(zhǎng)所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用支出。

2 開(kāi)發(fā)原理

術(shù)后腸梗阻的病理生理學(xué)雖然復(fù)雜，但其中一個(gè)重要原因是內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)因手術(shù)應(yīng)激而釋放以及術(shù)后使用阿片類(lèi)藥物止痛，由此激活了胃腸道中的μ-阿片受體。這些外周μ-阿片受體的激活會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸張力增高和胃腸道動(dòng)力降低，最終出現(xiàn)腸梗阻癥狀。換言之，用于緩解術(shù)后疼痛的阿片類(lèi)藥物已被認(rèn)為與術(shù)后腸梗阻持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。

μ-阿片受體拮抗劑如納洛酮(naloxone)或納美芬(nalmefene)等能夠逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物對(duì)胃腸道的此副反應(yīng)。不過(guò)，因這些藥物亦作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故會(huì)削弱阿片類(lèi)藥物的止痛效應(yīng)。為解決該問(wèn)題，醫(yī)藥學(xué)界開(kāi)始致力于尋找僅呈外周活性的μ-阿片受體拈抗劑，其中一項(xiàng)研究計(jì)劃篩選到了阿維莫泮。

3 藥物特性

阿維莫泮是人μ-阿片受體的強(qiáng)力和選擇性拮抗劑。阿維莫泮可以口服，但由于其分子較大且為兩性離子，加之極性高，被胃腸道吸收后不能透過(guò)血腦屏障，最終表現(xiàn)出僅具外周活性。臨床前和小規(guī)模臨床研究都已證實(shí)，阿維莫泮口服給藥能夠選擇性地拮抗嗎啡(morphine)等阿片受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的胃腸道效應(yīng)，但不影響它們的止痛作用。因此，阿維莫泮進(jìn)入了用于治療術(shù)后腸梗阻的III期臨床試驗(yàn)。

4 研究數(shù)據(jù)

迄今已有5項(xiàng)(其中4項(xiàng)在美國(guó)、一項(xiàng)在美國(guó)外地區(qū)進(jìn)行)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究評(píng)價(jià)了阿維莫泮治療術(shù)后腸梗阻的安全性和療效。這些試驗(yàn)合計(jì)包括1877例接受I期吻合術(shù)的部分大腸或小腸切除術(shù)成人患者，他們被隨機(jī)指定分別接受阿維莫泮(每次口服12mg)或安慰劑治療。阿維莫泮首劑應(yīng)在手術(shù)前至少30min至5h內(nèi)服用。而后從術(shù)后當(dāng)天起每日2次用藥直至出院或滿(mǎn)7d止。

在美國(guó)研究中，受試者還常規(guī)接受經(jīng)靜脈給予并由患者自主控制劑量的阿片類(lèi)止痛藥；而在美國(guó)外地區(qū)研究中，受試者也同時(shí)接受經(jīng)靜脈給予并由患者自主控制劑量，或由腸胃外途徑快速推注給藥的阿片類(lèi)藥物治療。所有試驗(yàn)均不限制止痛用阿片類(lèi)藥物的品種及經(jīng)靜脈給予的阿片類(lèi)藥物的使用期限。但相對(duì)于美國(guó)研究，非美國(guó)研究中的受試者平均每日使用的術(shù)后止痛用阿片類(lèi)藥物劑量少約50％，而非阿片類(lèi)止痛藥的使用量明顯更高。

所有研究的主要終點(diǎn)均為達(dá)到術(shù)后腸梗阻消除的時(shí)間，后者以能夠耐受固體食物并首次排便作為指示的上、下胃腸道功能恢復(fù)予以評(píng)價(jià)。研究也評(píng)價(jià)了住院時(shí)間，它定義為自手術(shù)結(jié)束起至患者出院這一段時(shí)間。

5項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)，阿維莫泮能較安慰劑顯著縮減到胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間：阿維莫泮和安慰劑兩組人群至胃腸道功能恢復(fù)的中值時(shí)間差在非美國(guó)研究中是10.7h；在4項(xiàng)美國(guó)研究中分別為19.8h、26.1h、14.0h和13.2h。在4項(xiàng)美國(guó)研究中，阿維莫泮治療患者的住院時(shí)間較接受安慰劑者縮短13～21h。所有5項(xiàng)研究均還顯示，阿維莫泮用藥不會(huì)逆轉(zhuǎn)或削弱阿片類(lèi)藥物的止痛作用。

基于上述研究數(shù)據(jù)，阿維莫泮已獲FDA批準(zhǔn)，用于加快I期吻合術(shù)的部分大腸或小腸切除術(shù)后患者的上、下胃腸道功能恢復(fù)。

5 臨床地位

結(jié)腸直腸手術(shù)是一類(lèi)常見(jiàn)手術(shù)。僅美國(guó)每年就要施行約30萬(wàn)例腸切除術(shù)，但這類(lèi)手術(shù)多有并發(fā)癥且一般需住院10d左右，故成為人們致力改善醫(yī)療衛(wèi)生質(zhì)量及效率的一個(gè)主要方面。導(dǎo)致術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)的主要原因之一是術(shù)后腸梗阻，它會(huì)延緩患者出院時(shí)間直至他們能夠耐受適當(dāng)?shù)目诜虾蜖I(yíng)養(yǎng)劑。其中嚴(yán)重病例可能還需使用鼻飼管，某些患者則可能在出院后才出現(xiàn)癥狀而需再次入院。

阿維莫泮已作為減少術(shù)后腸梗阻預(yù)防用藥在經(jīng)歷腹部手術(shù)人群中進(jìn)行了廣泛研究，并獲得FDA批準(zhǔn)。對(duì)一系列前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的合并分析結(jié)果顯示，阿維莫泮能使接受開(kāi)放性結(jié)腸切除術(shù)患者的胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間縮減18h，同時(shí)他們的住院時(shí)間顯著縮短，因術(shù)后腸梗阻而再次住院比例也從12％下降到7％。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，阿維莫泮用于經(jīng)歷選擇性開(kāi)放性結(jié)腸切除術(shù)人群有益。阿維莫泮還將隨后進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)，后者可能會(huì)納入被Ⅲ期研究所排除的那些接受回腸或結(jié)腸造口術(shù)以及經(jīng)歷全結(jié)腸或直腸切除術(shù)患者。

在阿維莫泮研究與開(kāi)發(fā)的同時(shí)，以微創(chuàng)手術(shù)方法完成結(jié)腸切除術(shù)的技術(shù)也在過(guò)去10年間得到了持續(xù)推廣，且目前可能已占近1／3的比例。腹腔鏡法結(jié)腸切除術(shù)已被確認(rèn)在腫瘤學(xué)上安全，同時(shí)臨床顯示能夠減少術(shù)后患者1—2d的住院時(shí)間。不過(guò)，即使有這些改善，仍有約10％的行腹腔鏡法結(jié)腸切除術(shù)患者的胃腸道功能恢復(fù)相對(duì)遲緩，另有近10％的患者會(huì)因晚發(fā)癥狀而需再次入院。考慮到上述發(fā)現(xiàn)與接受開(kāi)放性手術(shù)情況相似，所以推測(cè)阿維莫泮也可能對(duì)行腹腔鏡法結(jié)腸切除術(shù)患者有益。鑒于腹腔鏡法結(jié)腸切除術(shù)普及迅速，接受此類(lèi)手術(shù)患者能否自阿維莫泮治療獲益應(yīng)盡快明確，相關(guān)Ⅳ期試驗(yàn)正在計(jì)劃之中。

總之，多項(xiàng)研究已證實(shí)阿維莫泮在加快開(kāi)放性部分結(jié)腸切除術(shù)后患者胃腸道功能恢復(fù)方面的療效和安全性。但阿維莫泮還需進(jìn)行更多研究，以幫助判斷能自該藥治療獲得最大益處的亞組患者以及其它可能從該藥治療獲益的潛在人群。

6 市場(chǎng)潛力

術(shù)后腸梗阻影響到許多行腸切除術(shù)后患者，它除導(dǎo)致身體不適外，還會(huì)因使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)而加大醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用支出。阿維莫泮作為一個(gè)外周選擇性μ-阿片受體拮抗劑，2008年5月獲得FDA批準(zhǔn)，成為迄今全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)術(shù)后腸梗阻特異性治療藥物。但因最有可能獲得治療益處的特定患者人群還未明確，故阿維莫泮的市場(chǎng)潛力目前尚難估計(jì)。阿維莫泮現(xiàn)在僅被允許在院短期使用。在此前提下，分析家們預(yù)測(cè)，阿維莫泮未來(lái)的最高年銷(xiāo)售額為2億美元。須指出的是，由于另一選擇性外周作用μ-阿片受體拮抗劑溴甲納酮(methylnaltrexone bro-mide)已在Ⅲ期試驗(yàn)中顯示緩解術(shù)后腸梗阻無(wú)效，阿維莫泮是近期內(nèi)沒(méi)有潛在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)藥物，這為其進(jìn)行更多研究以最終確立臨床地位提供了寶貴的時(shí)空條件。

(馬培奇 編譯)