腫瘤乏氧細(xì)胞增敏劑甘氨雙唑鈉在鼻咽癌局部復(fù)發(fā)治療的應(yīng)用

[摘要] 目的 探討腫瘤乏氧細(xì)胞增敏劑甘氨雙唑鈉在鼻咽癌局部復(fù)發(fā)治療的應(yīng)用價(jià)值。方法 60例鼻咽癌首程根治性放療后局部復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分為對照組(單純放療)、試驗(yàn)組(放療+甘氨雙唑鈉)，比較兩組療效和放射性損傷程度。結(jié)果 試驗(yàn)組完全緩解率、部分緩解率、1年生存率和1年無瘤生存率均高于對照組，差異顯著。兩組患者在放射性損傷程度方面均無顯著性差異。結(jié)論 甘氨雙唑鈉可增強(qiáng)鼻咽癌局部復(fù)發(fā)灶放射治療敏感性，同時(shí)不增加放療的毒副反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤乏氧細(xì)胞; 甘氨雙唑鈉; 鼻咽癌; 復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R739.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)23-15-03

Glycididazole Sodium Used as an Hypoxic Tumor Cell Radiosensitizer in the Treatment for Recurrence of Nasopharyngeal Carcinoma

ZHOU Lu

Shunde Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine，Guangdong 528333，China

[Abstract] ObjectiveTo study the effect of glycididazole sodium in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma. MethodsSixty patients with recurrence of nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into two groups，control group receiving radiotherapy and exprimental group receiving radiosensitizer. The clinical efficacy and radiation injury were compared in two groups. ResultsComplete remission rate，partial remission rate and one-year survival rate in the experimetnal group were significantly higher than those in control group.There was no significant difference in radiation injury between two groups. ConclusionGlycididazole sodium can be used as an hypoxic tumor cell radiosensitizer to improve the clinical efficacy of radiotherapy in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma with no increase in the radiation injury.

[Key Words]Hypoxic tumor cell; Glycididazole sodium; Nasopharyngeal carcinoma; Recurrence

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我國常見的惡性腫瘤之一，年發(fā)病率為(10～25)/10萬，而廣東省的鼻咽癌患者占了國內(nèi)的60%。放射治療被公認(rèn)為鼻咽癌首選治療方法。在鼻咽癌的放療中經(jīng)常會(huì)遇到放療后腫瘤復(fù)發(fā)、放射抗拒等問題，即使是經(jīng)過及時(shí)、正規(guī)的根治性放射治療或綜合放化療，也難免有部分患者出現(xiàn)鼻咽和(或)頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為復(fù)發(fā)的最主要的原因是由于實(shí)體瘤中存在10%～50%的乏氧細(xì)胞，它們對射線具有抗拒作用。而甘氨雙唑鈉(Glycididazole Sodium，CMNa)是目前國內(nèi)外唯一一個(gè)正式在臨床上應(yīng)用的高效低毒的放化療增敏劑[2]。Ⅱ、Ⅲ臨床試驗(yàn)研究表明，CMNa對頭頸部腫瘤、食管癌和肺癌等都有顯著的療效，尤其能明顯提高患者的完全緩解率;安全性好，對心、腎功能無明顯損傷;不增加放療的毒副反應(yīng)。我科自2004年以來其應(yīng)用于局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌二次放療，現(xiàn)對其療效及副反應(yīng)作一總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):病理確診的鼻咽癌首程根治性放射治療后局部復(fù)發(fā)患者;年齡在30～60歲;有可測量腫瘤病灶;外周血象、肝腎功能正常，心電圖正常;患者知情同意。60例患者隨機(jī)分為對照組(單純放療)、試驗(yàn)組(加用甘氨雙唑鈉放療增敏)，兩組患者一般情況比較見表1。

1.2 治療方法

對照組采用常規(guī)分割外照射治療。放射源為直線加速器(華里安生產(chǎn)600CD)。方案:根據(jù)患者臨床和CT掃描所示病變范圍，采用低熔點(diǎn)鉛擋塊不規(guī)則小野、多野;放療程式為連續(xù)外照射;放療分割劑量為10Gy/5次/1周，療程6～7周。試驗(yàn)組:將注射用甘氨雙唑鈉800mg/m²用100mL生理鹽水稀釋溶解，30min內(nèi)完成靜脈滴注，1h內(nèi)行常規(guī)分割外照射治療(方案同對照組)。每周3次(周一、三、五)，從放療開始連續(xù)用藥至放療結(jié)束，約7周，共21次。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

臨床療效評價(jià)方法:放療前、后分別進(jìn)行CT、MRI掃描，按WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。①完全緩解(CR):所有病變完全消失并維持4周以上;②部分緩解(PR):腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50%，并維持4周以上;③穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小<50%或增大<25%;④進(jìn)展(PD):腫瘤增大≥25%或者出現(xiàn)新病灶。每周進(jìn)行血常規(guī)檢查，每3周檢查肝、腎功能和心電圖，每周觀察評價(jià)皮膚、黏膜、口腔、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，并按RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià);晚期放射損傷按RTOG/EORTC分級(jí)方案評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各項(xiàng)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)比較各項(xiàng)指標(biāo)差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組患者在年齡、性別、病理類型和臨床分期方面無顯著性差異，治療方案統(tǒng)一，具有可比性。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

全部患者均按計(jì)劃完成放療，均接受1年的隨訪，隨訪時(shí)間6～48個(gè)月。其中8例患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，2例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)組完全緩解率、部分緩解率、1年生存率、1年無瘤生存率均高于對照組，差異顯著(表2)。

2.3 兩組副反應(yīng)比較

兩組患者在副反應(yīng)發(fā)生率方面均無顯著性差異。見表3。

3 討論

鼻咽癌是華南地區(qū)常見的惡性腫瘤之一。鼻咽癌病理類型主要為非角化型未分化癌，同時(shí)由于鼻咽的解剖部位較深、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此放射治療一直是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。但正規(guī)的根治性放射治療或綜合放化療后，仍有較大比例的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。鼻咽癌單純放射治療的5年生存率僅50%左右，晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳ)的5年生存率更低，約10%～40%，治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。

腫瘤患者放射治療效果不滿意其原因之一與腫瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞有關(guān)。1955年，Thomlinson和Gray發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，它們靠糖的無氧分解供能繼續(xù)保持存活功能，雖不能分裂，但保持其增殖能力，一旦乏氧狀態(tài)得到改善就能分裂，在放射治療中這部分細(xì)胞不易殺死，成為腫瘤治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛在根源[2]。很多研究證明，動(dòng)物實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞常占整個(gè)細(xì)胞群體的10% ~ 50%，纖維肉瘤乏氧細(xì)胞比例則高達(dá)50%以上[3]。

乏氧細(xì)胞降低了腫瘤的放射敏感性。當(dāng)腫瘤乏氧時(shí)，腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增多，促使腫瘤血管再生，致乏氧期間處于S期的細(xì)胞再氧合，引起DNA的復(fù)制，放射抗拒基因的合成增多而使腫瘤對放射治療的抗拒性增加[4]。實(shí)體瘤中存在著10% ～50%的乏氧細(xì)胞，這些乏氧細(xì)胞在放療中，如采用正常組織可耐受劑量照射，腫瘤的治愈率一般只能達(dá)到40%左右[5]。根據(jù)Fowler等的計(jì)算，直徑為75mm的腫瘤，如果全部是有氧細(xì)胞，殺死90%所需的照射劑量為43Gy，如果全部乏氧細(xì)胞，則需要120Gy，可見腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞與放射治療的效果密切相關(guān)[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道頭頸部鱗癌放療后，1年無瘤生存率在PO2 1.3kPa者為78%，而PO2<1.3kPa者僅為22%，復(fù)發(fā)和不復(fù)發(fā)的中位PO2值為0.5kPa和2.3kPa[7]。

鼻咽癌放療的一個(gè)關(guān)鍵問題是如何提高瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的殺滅率。例如加大放療的劑量，從而殺死對射線不敏感的腫瘤乏氧細(xì)胞。但這種方法在臨床上受到一定程度的限制，因?yàn)榉派鋭┝吭黾?，?huì)加重患者的不良反應(yīng)，使其難以耐受而被迫終止治療。另外如放療和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，這也是提高腫瘤控制率、減少復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效辦法，但化療藥物仍然要信賴血供才能發(fā)揮作用，因此乏氧細(xì)胞對化療藥物的敏感性也較低，同時(shí)化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和副反應(yīng)。其他如吸氧和高壓氧治療，改善腫瘤乏氧細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，但吸氧時(shí)氧氣很難到達(dá)遠(yuǎn)離毛細(xì)血管的乏氧細(xì)胞，而高壓氧需要專用設(shè)備，費(fèi)用又比較昂貴。

甘氨雙唑鈉是一種新型的硝基咪唑類化合物，是我國自行開發(fā)、研制的一種新型放射增敏劑，與具有親水性和親腫瘤細(xì)胞的化學(xué)結(jié)構(gòu)相連，形成一橋式結(jié)構(gòu)，提高了增敏活性，解決了硝基咪唑類化合物毒副作用大、難用于臨床的一大難題。藥代動(dòng)力學(xué)顯示甘氨雙唑鈉在體內(nèi)分布速度快且有親腫瘤組織特性，對實(shí)體瘤乏氧細(xì)胞有明顯的放射增敏作用。甘氨雙唑鈉能夠轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞受損分子上的電子，使損傷固定下來，加速腫瘤細(xì)胞的死亡;甘氨雙唑鈉對DNA修復(fù)酶，特別是聚合酶β有抑制作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞中受損DNA分子的修復(fù);抑制腫瘤乏氧細(xì)胞的潛在致死性損傷和亞致死性損傷修復(fù)，進(jìn)而提高放化療對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[8]。

本組研究表明，對于鼻咽癌局部復(fù)發(fā)灶，甘氨雙唑鈉增敏組完全緩解率、部分緩解率、1年生存率、1年無瘤生存率均高于對照組。同時(shí)，兩組患者在副反應(yīng)發(fā)生率方面均無顯著性差異。綜上可見，甘氨雙唑鈉可增強(qiáng)鼻咽癌局部復(fù)發(fā)灶放射治療敏感性，同時(shí)不增加放療的毒副反應(yīng)，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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(收稿日期:2009-04-14)