天然高分子殼聚糖載藥應用研究

摘要天然高分子殼聚糖因其良好的生物學特性，并且來源豐富，成為近年研究的熱點。從殼聚糖作為基因載體、特殊部位給藥、抗癌藥物載體、凝膠載藥等方面說明殼聚糖的載藥性質。

關鍵詞殼聚糖 藥物載體 基因

中圖分類號:R9文獻標識碼:A

殼聚糖是一種含氨基多糖的新型高分子材料，在自然界中的儲量非常豐富，廣泛存在于蝦、蟹和昆蟲的外殼及藻類、菌類的細胞壁之中，是僅次于纖維素的第二大天然高分子物質。它在醫藥領域、農業、紡織業的廣泛用途成為近年來的研究熱點。殼聚糖因為其生物相容性好，毒性低，穿透性強，具有控制釋藥，組織靶向性等多方面的優勢受到醫藥領域的廣泛關注和研究。普通藥物使用殼聚糖作為載體后，能明顯延長作用時間，現在已經利用殼聚糖制備出甲硝唑，阿司匹林，布洛芬等各種藥物膠囊。殼聚糖載藥不僅僅限于普通藥物，普通途徑，也可以作為基因載體，用于其它非常規給藥途徑。

1 基因及疫苗載體

基因越來越多的應用于醫藥領域，它用來治療疾病，或者用來作為疫苗載體預防疾病。用藥物口服治療時，因為其可能在胃腸道被消化酶降解，在腸道進入血液系統時穿透性不夠而降低藥物效果，這需要一種載體來提高藥效;同樣，基因治療時，因為要穿透細胞屏障，保護基因免受細胞內各種酶的降解，也需要一種可靠的載體。病毒性載體存在毒性大等明顯缺點，殼聚糖因為其良好的生物相容性，毒性低，作為基因載體成為近年研究熱點。殼聚糖是當今最具潛力，安全而有效的非病毒基因載體之一。

(1)基因治療載體。基因治療是將特定的DNA片斷引入人體細胞DNA中，從而起到治療效果。胡玉榮等研究發現，利用復凝聚法制備殼聚糖/pEGFP納米粒，pDNA能與殼聚糖緊密結合，并且殼聚糖能保護核酸免受DNase I破壞。

Sang Yoo等發現將膽烷酸修飾后的疏水乙醇殼聚糖與DNA發生疏水反應，可形成DNA納米粒，動物實驗表明該納米粒對在COS-1細胞內對 DNA疫苗/naked DNA轉染率高，殼聚糖可作為一種有效的基因載體。

萬一元等證實殼聚糖能有效轉染DNA進入哺乳細胞中，能持續釋放DNA并使之穩定表達，因此殼聚糖是一種有效的基因治療載體。Katherine 等發現，利用第八因子DNA和殼聚糖納米粒結合，通過口服途徑給患有A類血友病(第八因子缺乏)的老鼠后，老鼠血漿中第八因子水平上升，并且凝血功能改善。

Nie等人利用噴霧干燥法將殼聚糖，聚乳酸/乙醇酸，DNA形成共聚物，并且利用超臨界二氧化碳發泡技術加工。體外試驗表明，該聚合物在體外對DNA緩釋作用明顯。該實驗說明殼聚糖作為基因載體使用時仍可具有緩釋作用。

(2)殼聚糖基因疫苗。乙肝是我國的一種常見疾病，乙肝疫苗對于預防該疾病，降低死亡率有重要作用。可將編碼乙肝DNA抗原的基因作為基因疫苗，提高機體的抗乙肝病毒能力。Zhou等人研究發現用甘露糖修飾殼聚糖利用復凝聚法制成微球，該微球對PEI/DNA復合物控釋作用明顯;并且由于抗原呈遞細胞表面具有高密度的甘露糖受體，可增強免疫力。

(3)殼聚糖疫苗。破傷風疫苗是臨床常用疫苗，但由于需要連續多次注射，并且每10年重復一次，臨床依從性差。Jaganathan等人利用乳化交聯法將殼聚糖和破傷風毒素制成微球，利用海藻鹽作蛋白穩定劑， 加入氫氧化鎂抗酸;動物實驗證明該微球穩定性好，只需要一次注射就能達到多次常規疫苗所起到的免疫效果。

2 特殊部位給藥中的應用

(1)在眼部給藥中的應用。通常治療眼部疾病采用滴眼液。藥物必須在角膜表面停留足夠長的時間，達到足夠的濃度才能穿過眼血屏障發揮作用。但是由于滴眼液在眼部停留時間短，容易被眼淚稀釋，導致藥物與瞳孔接觸時間短，影響藥物效果。采用殼聚糖制成水凝膠，配合滴眼液使用，能夠延長藥物停留時間，加強穿透瞳孔的能力，提高生物利用度。Cao等人研究發現，將噻嗎洛爾溶于殼聚糖與N-異丙基丙烯酰胺聚合的熱敏感型原位凝膠，比同濃度的噻嗎洛爾能更明顯降低家兔眼內壓，MTT細胞增殖-毒性檢測未發現明顯角膜上皮細胞毒性。Salamanca等人發現將殼聚糖作為親脂類藥物眼部給藥的載體，利用熒光標記殼聚糖/牛血清白蛋白納米粒，在眼結膜上皮細胞暴露該納米粒15，30，60，120分鐘，經24小時后觀察，該上皮細胞存活率和細胞活性與對照組無明顯差異，對家兔切片觀察發現，角膜細胞，結膜細胞的未見組織學改變，未見異常炎性細胞存在。

(2)在口腔粘膜給藥中的應用。口腔黏膜黏附制劑是一種新的藥物釋放系統，系利用生物黏附材料與口腔黏膜間的生物黏附力，延長制劑在口腔中的滯留時間，控制藥物的釋放速度和釋藥量，使制劑產生最佳療效。口腔粘膜給藥與傳統給藥途徑相比具有許多優勢，它能夠不通過肝臟的首關消除，便于藥物吸收，滲透性高且給藥方便。Cafaggi等人發現泊洛沙姆 407與乳酸殼聚糖交聯作為口腔粘膜給藥的基質，當泊洛沙姆407的濃度為30%時，乳酸殼聚糖有最好的緩釋效果，控釋的溶脹和較高的黏附力，該試驗說明這種基質可以在口腔粘膜給藥系統中發揮作用。

(3)殼聚糖在鼻腔給藥中的應用。鼻腔給藥不經過首關消除，給藥方便，病人依從性好。特別適用于多肽蛋白質等容易被胃腸道消化酶降解的藥物。蔡鑫君等人研究發現，采用噴霧干燥法制備神經毒素-I 殼聚糖微球，在前12小時內累計釋放率為38.8%，以后的釋放相對緩慢，緩釋作用明顯。說明殼聚糖可以用在鼻腔給藥，且仍具有緩釋功能。

(4)殼聚糖在結腸給藥中的應用。多肽，蛋白質等藥物，因為其在上消化道容易被酶降解生物利用率低。若該類藥物直接在結腸給藥，可解決此類問題。殼聚糖能在結腸形成滲透屏障，提高藥物在結腸停留時間，并且在原位可形成運輸孔。Liu等人經結腸實驗發現布地奈德釋放與微孔數目成線性相關，酸堿度能影響殼聚糖的黏度，從而影響滲透壓。菌群觸發性給藥是結腸給藥的一種，它利用結腸中的各種酶，降解進入結腸的含有特定結構的某種物質，從而釋放出其中的藥物。殼聚糖能夠被結腸上高濃度的溶菌酶降解，從而在結腸釋放出藥物。王亞玲等人將殼聚糖與亞甲藍形成小丸，并且用丙烯酸樹脂包裹，該小丸在人工胃液8小時釋放量僅為6%，在人工結腸14小時釋放38%左右，并且緩釋作用明顯。

3 抗癌藥物載體

抗癌藥物具有抗癌作用，但通常對正常組織毒副作用較大。順鉑是一種抗癌藥物，注射使用可能產生神經毒性，腎毒性等多種副作用。Kim等發現，利用膽烷酸對殼聚糖進行疏水修飾，用乙二醇作用中介偶聯劑，制成直徑300-500納米的微粒，用該納米粒包裹順鉑治療腫瘤，能有較好的靶向定位作用，緩釋作用，減少藥物副作用，延長荷瘤小鼠的生存時間。Hwang等發現，殼聚糖納米微粒對多西他塞緩釋作用明顯，能明顯提高療效，減少副作用，并且說明該微力在血漿中穩定性好。殼聚糖除可作為藥物載體，其自身具備的抗癌性能更加提高了其作為抗癌藥物的可行性。殼聚糖帶正電荷，能直接作用于帶負電荷的腫瘤細胞，抑制腫瘤的轉移和生長，殼聚糖能誘導多種細胞因子表達，這些細胞因子可誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤作用。

4 殼聚糖敏感性凝膠材料的應用

水凝膠是在水中能溶脹但又不溶于水的一類親水性高分子三維網絡結構。敏感性凝膠即智能性凝膠，其性質可隨Ph值、溫度、濃度的改變而改變。張維穎等利用殼聚糖輔以甘油磷酸鈉制成溫敏性凝膠，將該溫敏性凝膠用作阿霉素藥物載體，注射入腫瘤部位，阿霉素能持久釋放，表明殼聚糖能作為載體，減少阿霉素副作用。Ajit使用殼聚糖和聚醚為原料，在戊二醛存在的條件下利用乳化交聯法交聯形成水凝膠微球，掃描電鏡顯示該微球表面光滑。微球直徑在110-382um時，該微球對氟尿嘧啶釋放速度與交聯程度和聚醚在交聯網中的濃度成正比。這可能是因為聚醚濃度越大時，形成的交聯網越不能被穿透。

5 結語

殼聚糖及其衍生物是存在于自然界的巨大資源，因其穩定性高，生物相容性好，毒性低，可降解性好，在生物醫學領域成為研究熱點，但制備工藝還有待改善，且臨床試驗較少。隨著對其研究的進一步深入，殼聚糖必將越來越廣泛的用于醫藥領域。

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