常用被動免疫制劑的安全性及與主動免疫制劑聯合應用的注意事項

謝廣中

(上海生物制品研究所, 上海 200051)

被動免疫制劑包括抗毒素、抗血清和人源特異性免疫球蛋白3類。這3類制劑具有抗體屬性，是通過直接輸注循環抗體來實現被動免疫的目的，使機體獲得短暫而有效的免疫力，起到對相應疾病的保護，使接受者產生抗感染的免疫治療作用[1]。常用被動免疫制劑按其類型和作用見表1：

由于被動免疫制劑性質的決定，以及使用不當等原因，也會發生一些不良反應。本文就被動免疫制劑的安全性及與主動免疫制劑聯合應用需注意的事項作以下介紹。

1常用被動免疫制劑不良反應的發生原因

目前國內被動免疫制劑，如抗毒素和抗血清多系由免疫的馬血漿經胃酶消化用鹽析法制備而成，雖然經過高度純化，但其本質仍為動物血清異性蛋白，故這些制劑存在著引起過敏反應的致敏因子。以往一向認為丙種球蛋白是人血的正常成分，注射后一般不會出現不良反應。近年來，由于丙種球蛋白的品種和用量日益增多，也時有發生不良反應的報道。

由馬血漿特異性蛋白引起的變態反應有Ⅰ型變態反應和Ⅲ型變態反應兩種最為常見。Ⅰ型變態反應是抗毒素、抗血清應用后的常見不良反應，其表現形式以蕁麻疹、血管性水腫和過敏性休克出現。馬血清引起的過敏性休克，除與組織胺等過敏介質有關外，還有血漿中的過敏毒素參與，故癥狀一般較重。Ⅲ型變態反應典型的表現為血清病，這是一種抗原—抗體復合物所致的反應。

由于丙種球蛋白放置的時間過長或受熱，或制造過程中血紅蛋白未能除盡，致使IgG聚合物增多，在不慎作靜脈注射或反復肌內注射后引起的類過敏反應。若注射了含異性IgG(GM)丙種球蛋白也可使重復注射者發生類似輸血反應的不良反應。IgA缺乏者若產生抗IgA抗體或少數對象體內含有微量IgA抗體，如果注射丙種球蛋白，可引起過敏反應。過敏反應系抗IgA的IgG抗體介導，少數為IgM和IgE，見于絕對選擇性IgA缺乏伴有或沒有IgG亞型缺陷病人而引起[2]。

由其他原因引起的不良反應，如抗毒素或抗血清中的非特異性物質和熱原質可引起發熱反應。丙種球蛋白熱原過高，也可引起發熱反應，殘留血紅蛋白可引起注射局部疼痛。

2 常用被動免疫制劑的不良反應

2.1抗毒素和抗血清可能引起的不良反應

抗毒素和抗血清的不良反應以過敏性皮疹為多見，其中又以蕁麻疹為常見，一般在使用后半小時、數小時以至數日發生[2]。過敏性皮疹可單獨發生，或和過敏性休克同時出現。皮疹的治療一般用抗組織胺藥物，少數嚴重的需用激素治療。

抗毒素和抗血清注射后還可出現血管性水腫，發生在注射后1～2日內[2]。除注射局部外，也可表現為全身性水腫，以眼瞼、喉頭水腫為多見，尿道水腫亦可發生；有瘙癢、麻木、腫脹感；有時可伴有過敏性皮疹出現。治療用熱敷和抗組織胺藥物。預后良好。

過敏性休克是抗毒素或抗血清使用中最嚴重的過敏反應，可在注射中或注射后數分鐘至1小時內突然發生，但以10分鐘左右發生最多。如不及時搶救，常因血壓下降、循環衰竭而死亡。需用1：1000腎上腺素搶救。穩定后用抗組織胺藥物，少數嚴重的需用激素治療。

血清病是抗毒素或抗血清引起的特有的不良反應。多在患者治療過程1～2周內發病，少數可在3日內發生。廣泛性淋巴結腫是血清病的第一體征，偶有脾腫大。90%左右病例的皮疹為蕁麻疹，少數為斑丘疹或紫癜；30%的病例可沒有皮疹出現。部分病例在起病3～4日發生低熱，多在38℃左右。約半數病例發生關節疼痛。此外，血檢可見中性粒細胞增多和紅細胞沉降率加快，常有一過性蛋白尿，個別人有血尿，嚴重的可發生血管性水腫或器官水腫。多數病例可自愈，重癥需作抗過敏及對癥治療，必要時用激素。

發熱反應主要是抗毒素或抗血清中的非特異性物質和熱原質引起的，一般時間較快，注射后1小時至幾小時即可發生，少數在5至6小時發生，中等熱度偏多，亦可見高熱。熱退較快，當天多可退去，是其特點。

2.2 免疫球蛋白可能引起的不良反應

熱原性發熱是丙種球蛋白注射后引起的反應。靜脈誤注大量丙種球蛋白，一般在注射后30分鐘至1小時出現發熱，體溫逐漸升高，2至4小時達高峰，最高可達39～41℃，6～8小時后很快恢復正常。肌內注射偶見輕度周身不適反應 [2]。

對含抗體者注射丙種球蛋白發生的過敏反應，主要表現為皮膚的蕁麻疹或類似皮疹，也可能表現為輕度的過敏反應癥狀。因重復注射引起的過敏反應，則以寒顫、發熱和蕁麻疹為主要表現。但因注射劑量小，癥狀不如輸血的不良反應嚴重[2]。

3 常用被動免疫制劑及與主動免疫制劑聯合應用和注意事項

被動免疫制劑有時單獨應用于某些疾病的治療，如肉毒抗毒素之用于肉毒中毒(由肉毒桿菌毒素引起)，蛇毒抗血清之用于毒蛇咬傷后蛇毒毒素中毒等；凡有主動免疫制劑的，如白喉、破傷風、乙型肝炎、狂犬病等均需同時或先后聯合應用；而應用抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白時，還需配合有關的綜合治療。被動免疫制劑，特別是抗毒素、抗血清或人源免疫球蛋白，不論是單獨應用或與主動免疫制劑聯合應用，其共同的注意事項基本一致?，F以狂犬病防治中的主動免疫制劑狂犬病疫苗與被動免疫制劑抗狂犬病血清為代表進行介紹。

3.1 不同種類被動免疫制劑的選擇

由于狂犬病疫苗質量的不斷提高，其免疫效果和安全性已得到證實。過去對疫苗中添加劑安全性擔心的人血白蛋白，瘋牛病等問題已得到澄清[3，4]。盡管高質量的狂犬病疫苗中細胞培養附加劑小牛血清含量已被控制在極微量水平，其與抗狂犬病血清聯合使用，仍是引起過敏反應的原因之一，因此被動免疫制劑的選擇是重要的。

目前用于狂犬病防治的被動免疫制劑有兩種：人源抗狂犬病免疫球蛋白(HRIG)，以下簡稱免疫球蛋白；馬源抗狂犬病血清(ERIG)制成的高純化F(ab')2產品，即純化的抗狂犬病血清，以下簡稱抗血清。其他的狂犬病被動免疫制劑正在研制過程中，尚未大規模使用。

免疫球蛋白異源性小，接種不良反應發生率低，但價格較高。其半衰期14～21天較抗血清的7～14天長，所以WHO建議，對多部位重度暴露的病例和免疫功能低下者，應采用免疫球蛋白進行被動免疫。由于目前抗血清的純度較高，過敏反應和血清病的發生率已很低。泰國的一項研究表明，該國用瑞士或法國產的抗血清的過敏反應發生率為2.85/10萬，其中血清病的發生率為1.0%～1.6%。泰國的另一項報道，419人暴露后使用意大利Sclava公司的抗血清，1個月內15人出現血清樣病癥狀，發生率占3.58%，僅1人需短期住院治療。抗血清價格僅為人免疫球蛋白的1/10，在目前人免疫球蛋白供不應求的情況下，在發展中國家包括我國在內，只要正確使用，抗血清不失為一種安全、有效的產品，是狂犬病暴露后的首選被動免疫產品(嚴重犬傷例外)。

綜上所述，免疫球蛋白和抗血清各有優缺點，應根據實際應用情況，正確選擇。免疫球蛋白制備要求高，而抗血清制備工藝較易；人血來源有限，理論上存在感染血源性傳染病的潛在危險，而抗血清來源較易，無血源性疾病潛在感染的擔心；免疫球蛋白與人同源，不屬異種蛋白，不會引起過敏反應，而抗血清盡管純度已經提高，但仍會發生過敏反應；抗血清較人免疫球蛋白價廉，患者易于承受。此外，由于用人血制備，可能還存在倫理道德的非議，而抗血清則無此之虞[5]。