耐藥菌增加的多種原因探究

劉慶輝

摘要闡述了耐藥菌通常的耐藥方法及耐藥基因高增長率的原因，為更好地預防超級耐藥菌的出現和治療各種傳染疾病提供了重要參考。

關鍵詞耐藥茵抗生素交叉感染

中圖分類號Q-49文獻標識碼E

自從抗生素誕生以來的幾十年間，耐藥菌從極為罕見變得司空見慣，在美國一年要發生約90 000起新耐藥菌株的致命感染病例。耐藥菌是由多方面的因素共同作用產生的，其中抗生素起到重要的選擇作用。

1細菌耐藥的方式

質粒是一種存在于宿主細胞染色體外裸露的雙鏈DNA分子，其廣泛存在于多種細菌的細胞中。在某些藍細菌、酵母、真菌、綠藻和多種植物細胞中也發現含有質粒。質粒中攜帶有一些特殊基因，它的表達使宿主細胞呈現出新的性狀。抗性質粒(R質粒)含有抗抗菌素的基因，不同的R質粒分別含有對氨芐青霉素(Ap或Amp)、氯霉素(Cm或Crop)、卡那霉素(Km或Ka)、四環素(Tc或Tet)和鏈環素(Sm)等藥物的抗性基因。這些基因的表達會使菌體本身產生各種耐藥性，從而出現大量的耐藥菌，如：耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌等。

細菌在對付抗生素或抗菌藥物的過程中通常憑借以下幾種手段，其中包括：

(1)改變自身的染色體(耐藥性遺傳因子)使抗菌藥難以進入其細菌中。

(2)分泌出某種酶，如“β內酰胺酶”——可使青霉素、頭孢菌素開環；或改變藥物的化學結構，從而使抗菌藥物失去活性。

(3)細菌體內產生某種“耐藥排泄泵”，它是一種特殊蛋白質，可將四環素之類藥物原封不動地從細菌細胞膜內排出去。

(4)細菌外膜通透性降低，使抗生素分子難以進入其膜內從而保護了細菌的生存。

2耐藥菌大量出現的原因

2.1細菌基因的變異

細菌在強大的環境和抗菌藥物的壓力下，基因會不斷變異以求生存。變異的基因會指導合成許多破壞或水解抗菌藥物的酶，如多種β內酰胺酶，它可使具有B內酰胺酶的青霉素、新型青霉素、第1－第4代頭孢菌素均失去效力。基因還可以使藥物作用的靶位發生改變，使藥物找不到原來的作用點而不能進人菌體來發揮殺菌作用。基因改變還可改變細菌的細胞膜的通透性，使抗菌藥物無法進入菌體，甚至在膜上形成主動泵出機制，將進入菌體的藥物外排出來。許多細菌還可形成生物膜來保護自己。

近期還發現，耐藥基因可以插入、轉座或整合到敏感菌的染色體中，使細菌具有耐藥性。

2.2細菌基因間的水平轉移

細菌耐藥基因可以通過細菌的質粒(一種菌體內的環形DNA)而傳播，使原來敏感的細菌變得耐藥。差異生物個體之間水平方向上的自發的基因傳播被稱為基因水平轉移(又稱基因橫向轉移)，細菌間基因水平轉移主要是由移動基因元件(Mobile Gene Element。MGEs)或這些元件的組合，稱之為水平基因池介導進行的，MGEs主要包括插入序列、轉座子、整合子、可移動質粒、基因島和噬菌體。MGEs不具有種間或基因組間的特異性，能在細菌間廣泛轉移。基因水平轉移是原核生物耐藥基因組進化的重要途徑之一，它在細菌的抗生素抗性、致病性和新陳代謝等基因的獲得方面具有重要作用。

細菌中基因轉移機制有四種主要機制：細胞融合、接合、轉化和轉導。在細菌中，轉化是從周圍介質吸收裸露DNA，使受體細胞即轉化體基因型發生改變。很多細菌中可主動分泌DNA到環境中并自然發生轉化，盡管感受態(有能力吸收外源DNA的狀態)經常是瞬時的，且與特定的生理狀態有關，并需要表達特定的感受態因子，但是在一些自然生境下，如根際、土壤生物的消化道和動植物的體液等。那里營養的可利用性使得局部細菌濃度很高，大量游離循環核酸充斥其周圍介質中，再加上細菌間的緊密接觸，促使了不同細菌間代謝轉座子、質粒的轉移。經過一定的進化歷程，最終生活在同一環境的生物具有了執行相同或相似功能的基因，促使了在同一環境下物種之間的趨同進化。

2.3抗生素在農業、畜牧業的濫用

隨著全球性食品貿易的快速增長和食品加工方式的變化，多種抗生素被當做預防、治療以及生長促進劑廣泛地用在家畜、水產養殖業和植物栽培業中，導致食品中的多重耐藥菌株日益增多，從而出現了人畜共患病以及人類感染控制中的耐藥性等全球性問題。

抗生素作為生長促進劑在農業中使用后，對于人類的危害有3個方面。

(1)由于抗生素作為預防疾病或生長促進劑而在動物中長期低劑量的使用，使動物的腸道正常菌群產生耐藥性，成為耐藥菌庫。這些耐藥菌可以通過糞便直接污染環境、水、食品，還可以通過人與動物的直接接觸，污染水或食品而傳給人，導致耐藥菌引起的人類感染不斷增加。

(2)耐藥基因可以傳遞到人體腸道內的細菌，使人體內細菌變異為耐藥菌。

(3)抗生素殘留在食品中，使消費者即使沒有直接大量服用抗生素，體內的菌群耐藥性也會不知不覺增強。

通過這3個途徑，經食物從動物傳播到人的微生物性感染越來越難以治愈，并且這一趨勢正不斷發展。但是，目前人類對這一問題的重視程度遠遠比不上世界范圍內濫用抗生素的規模，相關資料顯示，在農業中使用的抗生素種類已經囊括了人類自身使用的全部抗生素的種類。

2.4醫院的交叉感染

多年來醫療機構不合理使用抗生素藥物十分嚴重，基層醫療機構尤為突出。對某醫院的293份病歷的調查顯示，使用抗生素的占53％，其中外科病歷中使用抗生素占總數的86％，尤其在術后，抗生素使用幾乎達到100％。由于治療細菌感染的藥物使用不當，或用藥劑量不足，時間過短，結果只殺死了敏感菌而留下耐藥菌。耐藥菌經過繁殖、傳播而感染他人，如此惡性循環，使細菌耐藥性越來越強。同時，留在醫院中的細菌都是多種抗菌藥物作用后而存活下來的，它們常有多重耐藥性，越是病人集中的地方(大醫院的病房)或危重病人集中的地方(重癥監護病房)，耐藥菌的存在越嚴重。

3結論

耐藥菌有其自身的原因，但更重要的是由于人類的認識不足和抗生素使用不當所致。大量抗藥性的菌株產生使得人類對一些疾病達到了無藥可治的地步，還產生了對最新的萬古霉素和達托霉素具有抗性的超級細菌。科學家正在加緊開發針對耐藥細菌的全新型抗生素，但耐藥菌的產生速度遠遠超過新藥開發的速度，有些新藥剛一出現，耐藥菌就已產生。所以要正確分析和認識耐藥菌產生原因，從多角度、多方面避免微生物之間的交叉感染，從源頭切斷耐藥性的產生。