一鍋法合成6-甲基-2-硫脲嘧啶的工藝研究

胡映松 李蒙 鐘光祥

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310032）

6-甲基-2-硫脲嘧啶（1）（6-methyl-2-thiouracil，CAS：56-04-2）是重要的醫(yī)藥中間體［1，2］；不僅具有抗菌活性［3］，而且能用來治療甲亢［4］。它通過抑制甲狀腺內(nèi)的過氧化酶系統(tǒng)，抑制甲狀腺素的生成，從而達(dá)到治療甲亢的作用。因此，對(duì)其進(jìn)行合成工藝的優(yōu)化研究，具有非常重要的意義。

目前1的合成方法，主要是乙酰乙酸乙酯和硫脲在堿性條件催化下縮合而得［5］，常用的催化劑為醇鈉；黃劍等［6］提出用氫氧化鉀來催化合成標(biāo)題化合物。本文對(duì)其合成工藝（Scheme 1）進(jìn)行工藝條件優(yōu)化，提高了收率，使其更適合放大生產(chǎn)。

本研究的合成工藝路線：以乙酰乙酸乙酯和硫脲為起始原料，通過胺酮脫水、脫醇、縮合成環(huán)，而制得1。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀；Nicolet AVATAR 370 FT-IR型紅外光譜儀（KBr壓片）；Bruker AC-80（500MHz）型核磁共振儀（TMS作內(nèi)標(biāo)，DMSO為溶劑），硫脲、乙酰乙酸乙酯及產(chǎn)品的稱量天平為TIANYI JA2003（準(zhǔn)確至0.01g）。

氫氧化鉀、乙酰乙酸乙酯、乙醇、硫脲等均為化學(xué)純。1.2 1的合成

依次向250mL三口瓶中加入7.00g（0.09mol）硫脲、12g（0.21mol）氫氧化鉀和80mL乙醇，70℃下攪拌0.5h，固體全部溶解。冷至室溫后，開始緩慢滴加乙酰乙酸乙酯，然后升溫至70℃反應(yīng)2h。冷卻后，加水溶解。再用36％鹽酸調(diào)pH=4，攪拌1h后，過濾，用20mL×2水洗，用水重結(jié)晶，得白色晶體1，收率為96.64％，m.p.＞300℃；1H NMR（500MHz，DMSO，d ppm）：2.07（s，3H，CH3），5.69（s，1H，CH），12.27（s，1H，1-NH），12.32（s，1H，3-NH）；IR n：3114，2931，1675，1639，1558cm-1；EI-MS m/z（％）：142（M+，100），84（54），68（24）。

2 結(jié)果與討論

采用單因素實(shí)驗(yàn)法，考察了溫度，投料比和反應(yīng)時(shí)間因素對(duì)1收率的影響。

2.1 投料比的影響

將約7.00g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氫氧化鉀、80mL乙醇加入至反應(yīng)瓶中，于80℃下反應(yīng)5h。通過改變乙酰乙酸乙酯的加入量，以考察投料比對(duì)收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 投料比對(duì)收率的影響Table 1 Effect of materialmole ratio on the yield

從表1中發(fā)現(xiàn)，與提高硫脲用量相比，增加乙酰乙酸乙酯的投入量更有利于提高產(chǎn)品的收率，而且過量的乙酰乙酸乙酯比較容易回收。從反應(yīng)機(jī)理上推測(cè)，堿性基團(tuán)可以進(jìn)攻硫脲兩邊的N原子形成N-離子，由于N-已經(jīng)過量，這時(shí)增加硫脲的量對(duì)反應(yīng)影響不大。而增加乙酰乙酸乙酯的投入量可以促使反應(yīng)向正向進(jìn)行，收率增加。當(dāng)n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）為1﹕2.30時(shí)，產(chǎn)物收率為97.09％。

2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響

將約7.0g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氫氧化鉀、16.5g（0.13mol）乙酰乙酸乙酯、80mL乙醇加入至反應(yīng)瓶中，于80℃下進(jìn)行反應(yīng)。通過改變反應(yīng)時(shí)間，以考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 2 Effect of reaction time on the yield

從表2中發(fā)現(xiàn)：延長反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率影響不大，說明反應(yīng)速率快，氫氧化鉀可以有效地催化硫脲和乙酰乙酸乙酯的環(huán)合反應(yīng)。

2.3 反應(yīng)溫度的影響

將約7.0g（0.09mol）硫脲、12.0（0.21mol）氫氧化鉀、16.5g（0.13mol）乙酰乙酸乙酯、80mL乙醇加入至反應(yīng)瓶中，加熱反應(yīng)2h。通過改變反應(yīng)溫度，以考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 3 Effect of reaction temperature on the yield

從表3中發(fā)現(xiàn)，提高反應(yīng)溫度，可以明顯地提高收率。當(dāng)反應(yīng)溫度為70℃時(shí)，產(chǎn)物收率為94.04％。收率比較穩(wěn)定，繼續(xù)升溫當(dāng)溫度對(duì)收率影響不大；當(dāng)溫度達(dá)到90℃時(shí)，產(chǎn)率下降，可能是高溫生成副產(chǎn)物導(dǎo)致。

2.4 最佳條件實(shí)驗(yàn)

在硫脲90mmol，n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）﹕n（氫氧化鉀）=1﹕2.30﹕2.32，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)2h條件下產(chǎn)物收率為96.64％。

3 結(jié)束語

以乙酰乙酸乙酯和硫脲為起始原料，經(jīng)過脫水、脫醇縮合成環(huán)得到6-甲基-2-硫脲嘧啶。并對(duì)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和投料比進(jìn)行優(yōu)化。較好的反應(yīng)條件為：投料比為n（硫脲）﹕n（乙酰乙酸乙酯）﹕n（氫氧化鉀）=1﹕2.30﹕2.32時(shí)，70℃下反應(yīng)2h，6-甲基-2-硫脲嘧啶的收率為96.64％。

改進(jìn)后的工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率較高，環(huán)境友好，適合于工業(yè)生產(chǎn)。

［1］Fathalla O A，Zaghary W A，Radwan H H，et al.Synthesis of New 2-Thiouracil-5-Sulfonamide Derivatives with Biological Activity［J］.Archives of Pharmacal Research，2002，25（3）：258-269.

［2］Okabe O，F(xiàn)ujiwara T，Yamagata Y，et al.Structure of a Potent Antithyroid Drug，6-Prooyl-2-thiouracil［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1983，56：1543-1544.

［3］Palumbo A，D’Ischia M.Thiouracil Antithyroid Drugs as a New Class of Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2001，282：793-797.

［4］井慶平，孫愛東.Graves病的藥物治療［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（17）：105-106.

［5］Donleavy J，Kise M.6-Methyluracil［J］.Organic Synthesis，1937，17：63.

［6］黃劍，周天明.甲基硫脲嘧啶制備工藝的改進(jìn)［J］.佳木斯醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，17（3）：19.