體內美拉德反應及其產物的病理作用研究進展

劉翼翔, 景浩

(中國農業大學食品科學與營養工程學院,北京 300081)

體內美拉德反應及其產物的病理作用研究進展

劉翼翔, 景浩＊

(中國農業大學食品科學與營養工程學院,北京 300081)

體內美拉德反應(Maillard reaction)是普遍存在于生物體中的還原糖與蛋白質之間的化學反應,其反應過程及產物十分復雜,反應終產物被稱為晚期糖基化終產物(Advanced Glycation Endproductions,AGEs)。越來越多的研究表明,體內美拉德反應在疾病發生發展過程中起著重要作用。本文就體內美拉德反應的機制(包括反應過程、重要的反應中間產物和終產物)、在疾病發生發展過程的作用及其美拉德反應抑制劑的研究進行綜述。

美拉德反應;晚期糖基化終產物;誘導疾病作用;AGEs抑制劑

美拉德反應最早是由20世紀最著名的法國生物學家Louis-Camille Maillard在1912年發現的[1]。美拉德反應在食品科學與技術中起著非常重要的作用[2]:一方面,可以改善食品的顏色、風味和質地并產生有益的活性物質;另一方面,能產生有毒有害物質、降低食品的營養價值(特別是對蛋白質的破壞)[3]。人體環境適宜的溫度和復雜的物質體系為美拉德反應的發生創造了良好的條件[4]。在此環境下,機體內的糖和蛋白質等就會發生非酶促褐變反應,使功能蛋白質發生化學修飾,改變其生物功能,是參與許多疾病發生過程的化學反應之一。體內美拉德反應的實質是蛋白質上的親核基團(如賴氨酸、精氨酸、組氨酸和半胱氨酸殘基)與糖、脂質及其衍生物(如羥醛、二羰基化合物及環氧化合物等)的親電子基團之間的反應[5]。越來越多研究表明,AGEs與許多疾病的病理機制有關:糖尿病、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化以及衰老等[6]。因此,如何抑制A GEs的形成已引起了人們的廣泛關注。本文主要就體內美拉德反應的機制、該反應在疾病發生過程中的作用以及如何抑制該反應進行綜述。

1 體內美拉德反應的特點及機制

1.1 體內美拉德反應的特點

體內美拉德反應十分復雜,其反應特點歸納起來主要有:第一,參與體內美拉德反應的蛋白質的半衰期較長,如結締組織中的膠原蛋白、血液中的血清白蛋白等[5];第二,蛋白質的糖基化能力與其等電點、表面親和性、氨基酸在蛋白質中的結合位點以及氨基酸殘基的種類等有關:蛋白質中心的氨基酸殘基首先糖基化,其次才是C末端和N末端的殘基[7],而且蛋白質上的堿性氨基酸殘基比酸性氨基酸殘基更易糖基化[8];第三,還原糖可以通過多種途徑參與美拉德反應,如葡萄糖不僅直接參與AGEs的合成,還可通過自動氧化、糖代謝以及加糖作用等產生二羰基化合物并參與形成AGEs[9];第四,在體內美拉德反應過程中,羰基和氨基之間的反應可經歷兩次:首先是糖類的羰基與氨基酸或蛋白質的氨基發生縮合,其次是糖基化蛋白上的自由氨基與活性羰基化合之間的反應;第五,氧化反應在美拉德反應過程中起著重要的作用。此外,能在較低溫度下進行反應是體內美拉德反應的另一個顯著的特點,是機體內能發生美拉德反應的重要前提。

1.2 體內美拉德反應的機制

1.2.1 體內美拉德反應的過程 經典美拉德反應將其反應過程劃分為三個階段(如圖1所示)。但體內美拉德反應十分復雜,反應過程中的中間產物的形成、終產物的種類及測定等都并不完全清楚。

圖1 美拉德反應過程Fig.1 The scheme of the Maillard reaction

一般規律是葡萄糖與氨基酸、蛋白質、磷脂和核酸等發生非酶促糖基化反應,形成可逆的希夫堿產物[8-10],接著希夫堿轉化成更穩定的共價Amado ri重排產物[10]。最后這些Amado ri產物進一步重排形成不可逆的AGEs[10]。

1.2.2 體內美拉德反應的重要中間產物及其來源

活性羰基化合物是體內美拉德反應的重要中間產物和引發進一步反應的活性物質,其濃度越大,反應越容易進行。活性羰基化合物的主要來源之一是還原糖。在反應的早期,還原糖的羰基與蛋白質的氨基縮合。隨后,通過降解、氧化以及糖代謝途徑等還原糖轉化成活性羰基化合物[9]。但是,在所有胞內還原糖中(如葡萄糖、巖藻糖、葡萄糖-6-磷酸,3-磷酸甘油醛等),葡萄糖參與形成A GEs的速率最慢[10]。除葡萄糖外,體內其它糖類物質也是產生活性羰基化合物的重要來源。果糖-3-磷酸在美拉德反應早期經多步降解可形成3-脫氧葡萄糖醛酮(3-Deoxyglucosone,3-DG),磷酸丙糖在糖酵解過程中經降解可形成丙酮醛類(Methylglyoxal,M G)[11]。

非糖類物質(如脂質、氨基酸、抗壞血酸等)也是形成活性羰基化合物的重要來源[10]。脂質經氧化作用形成活性羰基化合物并參與美拉德反應得到的終產物稱之為晚期脂質過氧化終產物(Advanced lipid-peroxidation endproducts,ALEs)[5]。乙二醇(Ethylene glycol,EG)以及丙二醛(Malond-ialdehyde,MDA)等都可以通過脂質過氧化形成[11][12]。羧甲基賴氨酸(N-carboxymethyllysine,CML)既可以由葡萄糖產生又可以由脂肪酸產生,因此,它既是AGEs也是ALEs[12]。

1.2.3 體內美拉德反應產物及檢測方法 AGEs最初被認為是一類黃褐色、具有熒光特性并能和蛋白質形成耦聯物的物質。隨后的研究表明,部分AGEs(如CML)既沒有顏色也不具有熒光特性,和蛋白也不能形成耦聯物[10]。AGEs的種類很多,只有很小部分在結構上已經明確[9]。AGEs和ALEs在化學結構上可能是相同的,因為它們可以來源于相同的活性羰基化合物與蛋白質。但是,ALEs和AGEs在性質上也有差異。例如,隨著年齡的增加,組織蛋白會發生美拉德反應并生成A GEs,使組織變硬、變脆,但并沒有發現有 ALEs的生成[5]。某些ALEs,如丙二醛-賴氨酸、4-羥基壬烯醛-賴氨酸等含有羰基,可以進一步參與反應,而其它一些ALEs易于被酸或堿水解[5]。體內美拉德反應產物除了終產物AGEs/ALEs外,還有在美拉德反應早期生成的Amadori產物。由于Amadori產物的不穩定性,其檢測和結構分析就更為復雜。研究得最為透徹的Amadori產物是血紅蛋白A1c,它是由血紅蛋白β鏈N末端的纈氨酸與葡萄糖縮合形成的[13]。

由于體內美拉德反應是在十分復雜的體系下進行的,如血液、細胞基質等,并且受檢測方法的局限,因此定量檢測體內各種A GEs十分困難[14]。目前常結合組織染色法、石蠟切片法及組織免疫化學法定量分析組織或器官中生成的AGEs[15]。特異性的抗體可以用于識別和分析特異的AGEs,常用的抗體是 CML抗體,常用于 CML的測定[14]。Takeuchi等[10]還發現了非特異CML抗體,可識別糖尿病人的透析血漿中5種不同的AGEs。

1.2.4 氧化反應在體內美拉德反應中的作用 體內美拉德反應中伴隨著氧化反應,許多活性氧自由基參與形成活性羰基化合物,如圖2所示。自由基作用是體內美拉德反應的重要機理之一[16]。此外,某些非美拉德反應系統中的氧化反應通過提供氧自由基間接參與了體內美拉德反應。因此,活性氧自由基的來源有兩種途徑,其一來源于細胞的氧化損傷;其二來源與美拉德反應自身[11]。在許多病理條件下(如衰老),體內美拉德反應與氧化反應可以相互影響、相互促進。L loyd等[16]將活性羰基化合物二羥丙酮(Dihydroxyacetone,DHA)涂抹到無毛小鼠的皮膚上,利用電子自旋共振技術(electron spin resonance,ESR)分析,發現小鼠皮膚組織蛋白發生了美拉德反應,并產生了大量的活性氧自由基。眼睛晶狀體蛋白質的氧化是白內障發生的重要原因,但在白內障晶狀體沉淀物中可以檢測出美拉德反應產物pentosidine[17],這說明在白內障的發生過程中氧化反應和美拉德反應有著密切的聯系。事實上,在蛋白質的糖基化過程中也存在著氧化反應,如對色氨酸殘基的氧化[17]。因此,氧化反應與糖基化反應都是形成美拉德反應產物的重要機制。

2 AGEs與疾病的關系

體內美拉德反應產物AGEs的形成和積累與許多疾病有著密切關系:糖尿病、動脈粥樣硬化以及衰老等[9,6]。此外,AGEs還與神經性疾病有關,如阿爾茨海默病、帕金森以及肌萎縮側索硬化等[10]。但在不同的疾病中,AGEs所起的致病機理也不同。

圖2 活性氧自由基參與美拉德反應Fig.2 Active oxidative and free radicals take part in the Maillar reaction

2.1 體內美拉德反應的病理學機制

2.1.1 美拉德反應與衰老 還原糖對組織蛋白的非酶修飾是衰老的一個重要特征[18]。在衰老過程中,膠原蛋白等組織蛋白的溶解性及其它化學性質會發生改變[9]。相關研究表明,隨著人的年齡的增加,膠原蛋白中的 AGEs,如 CML、羧乙基賴氨酸(N-Carboxyethyllysine,CEL)等的含量會越來越高,褐色及熒光效應也隨之增加[18]。Verzijl等[18]研究發現人體軟骨中AGEs的含量隨年齡的升高而增加,在小于20歲時,人軟骨中的AGEs含量非常低,但在20～80歲,軟骨中的CM L和 CEL可以分別增加27倍和6倍,而褐色及熒光效應則可以分別增加3倍和5倍。Odetti等[9]利用掃描電鏡觀察不同年齡小鼠尾部膠原纖維的大小,發現年齡大的老鼠的膠原蛋白的耦聯度要比年齡小的大,且年齡大的老鼠的尾部纖維束也較大。可以看出,AGEs在衰老過程中與組織形態改變密切相關,與自由基在誘導衰老過程中起著同樣重要的作用[19]。

2.1.2 美拉德反應與腎臟疾病 AGEs在誘導糖尿病綜合癥發生方面起著重要作用。人血清白蛋白的半衰期長達19～20天,在體內極易發生美拉德反應,其糖基化程度與糖尿病病情的發展有關,常作為檢測糖尿病病情的重要指標[7]。A kagaw a等[11]認為糖尿病人血清白蛋白的糖基化修飾與該蛋白上賴氨酸殘基的氧化脫氨有關。高血糖常常被認為是導致糖尿病綜合癥的主要原因之一。然而,糖尿病人血液中高含量的AGEs并不一定與高血糖相關。M iyata等[12]發現,糖尿病人血漿中CML和丙二醛賴氨酸(M alondialdehydelysine,MDAL)的含量顯著比正常人高。但與非糖尿病型腎臟病人相比,血漿中CML和MDAL的含量并無明顯差異。這說明,CML和MDAL的積累與血糖濃度升高無關。羥乙醛(Glycolaldehyde,GA)是美拉德反應的中間產物之一,它與蛋白質進一步反應形成AGEs,如 GA-pyridine。利用免疫化學染色法在健康的及糖尿病人的腎臟中都可以檢測出GA-pyridine,但在腎臟中的檢出部位不同。Greven等[15]研究發現,在健康腎臟中的近端及末端管狀上皮細胞、腎小管的內皮及平滑肌細胞、腎小球上皮細胞都有發現 GA-pyridine,但是在腎小球膜及內皮并沒有發現 GA-pyridine。和健康的腎臟相比,具有腎小球膜疾病的腎臟中,如腎小球膜增生性腎小球腎炎,GA-pyridine在腎小球膜及內皮上有大量的積累[15]。AGEs對腎臟的毒害機理可能與氧化損傷有關。當 A GEs和細胞上的RAGE相結合時,會誘導活性氧自由基的產生,從而對細胞產生氧化損傷[20]。

2.1.3 美拉德反應與神經系統疾病 神經性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病及肌萎縮側索硬化病等是老年人高發的疾病[10]。與美拉德反應相關的蛋白修飾所引起的蛋白質耦聯是引起阿爾茨海默病的生化原因之一[16]。β-淀粉質斑塊和神經纖維元纏結是阿爾茨海默病人大腦組織的形態學特征,且它們含有大量的A GEs[19]。神經細胞和大腦微血管內表皮細胞能表達大量RAGE,并與AGEs相互作用后,改變了這些細胞的功能,并表達 IL-1、IL-6等細胞因子,從而引起神經元變性死亡[21]。肌萎縮側索硬化病是超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變所引起的一種家族性遺傳病,研究表明,AGEs對SOD1的修飾可以增加該基因的突變可能性,此外,經AGEs修飾的SOD1不能被溶酶體系統所消除,從而引起細胞毒性[8]。因此,引發神經性疾病的機理之一是由美拉德反應引起的對相關蛋白的修飾。

2.1.4 體內美拉德反應與心血管疾病及癌癥 心血管疾病如動脈粥樣硬化的病理機制之一是血管壁的膠原蛋白和血液中的葡萄糖發生的美拉德反應[13]。AGEs修飾的蛋白相互之間可以進一步發生耦聯作用,從而減弱血管壁和心肌的柔韌度[17]。另外,有研究顯示,AGEs可促使血管平滑肌細胞增生,是引起糖尿病冠狀動脈疾病的機制之一[22]。

AGEs與癌癥也有密切關系。與傳染性疾病(如脊髓灰質炎或天花等)不同,癌癥是由基因突變引起的[19]。研究表明,自由基和A GEs都參與了癌癥發生的生化過程,不僅與黑色素瘤的生長有關,而且還與其擴散及轉移密切相關[19]。

2.2 美拉德反應對代謝信號調節系統的影響

AGEs與細胞上的特異性受體 RA GE結合,從而調節細胞的代謝功能。Ca2+是細胞信號傳遞的第二信使,通過與細胞上的特異性蛋白結合并改變其結構,從而發揮其生物功能。因此,細胞中Ca2+濃度的變化會影響細胞正常的代謝活動[21]。A ronson等[13]發現 AGEs能與心肌細胞結合,阻礙了Ca2+的運輸,并且隨著 RA GE表達的增加,這種阻礙作用更加顯著[14]。此外,AGEs與細胞上的RA GE結合,可引起細胞氧化損傷及產生炎癥反應。

一般認為AGEs與RAGE相結合是通過結構特異性識別的。但也存在不同的觀點。CHO-SRⅡ細胞表達的巨噬細胞消除受體特異性識別并結合乙酰-低密度脂蛋白,最終將其分解。A raki等[23]研究發現該受體對 AGE-BSA(bovine serum albumin)也有同樣效果。但巨噬細胞消除受體與RAGE是不同的:(1)分子量不同;(2)肝素可以有效地抑制AGE-BSA結合到巨噬細胞表面,但對乙酰-低密度脂蛋白無效;(3)交叉競爭實驗表明,AGE-BSA和乙酰-低密度脂蛋白與巨噬細胞之間的結合為非對稱性選擇[23]。由于AGE蛋白和乙酰-低密度脂蛋白都具有聚陰離子特性,而這兩種受體都具有相似的聚陽離子特性,因此 AGEs與RAGE相結合可能與帶電性質的差異有關。

此外,巰基蛋白質,特別是酶類,在調節細胞代謝過程中起著重要的作用,如對細胞損傷修復反應和適應性調節等。這些親電子基團能夠與活性羰基化合物反應并通過Cannizzaro重排生成巰基修飾物質,如巰基-AGE和硫代羧甲基半胱氨酸[5]。對這些功能蛋白的修飾,不僅僅是改變了它們的結構,也打亂了細胞的正常代謝過程。

3 抑制AGEs的形成

由于AGEs與疾病發生過程有著密切的聯系,因此抑制AGEs的生成已成為人們關注的焦點。健康的生活習慣,包括限制糖的攝入,減少紫外線的照射,保持良好的心態,以及及時釋放壓力都可以有效地抑制AGEs的生成。

但是,在疾病發生過程中,僅利用這些手段抑制A GEs的生成是不夠的。人們花了大量的人力與財力尋找有抑制 AGEs生成或降解已存在的AGEs的藥物。早期的研究發現,氨基胍可以有效地抑制AGEs的生成,可以減少大鼠血漿、心臟、腎臟及血管中的AGEs[6]。遺憾的是,氨基胍對人體有較大的副作用,如引起胃腸道功能紊亂、破壞肺功能以及引起血管炎等[14]。其它毒副作用相對較小的藥物逐漸被開發出來,例如吡哆胺對腎臟的毒副作用較小,已經被應用于臨床。但是,這些藥物都并不能降解和破壞已經形成的AGEs。肌肽是由β-丙氨酸和L-組氨酸構成的小肽,不僅可以有效地抑制AGEs的形成以及蛋白質的耦聯,還可以抑制脂質過氧化和自由基對細胞的氧化損傷,而且具有毒副作用小的優點[19]。但是到目前為止還沒有文獻報道肌肽在臨床實驗上的應用。最近研究表明,天然類黃酮物質具有很好的抑制AGEs的活性。類黃酮物質抑制AGEs的生成可能與其抗氧化活性有關[24],如原花青素通過捕獲活性羰基化合物而抑制AGEs的生成[25]。抑制AGEs的生成是治療糖尿病綜合癥及相關疾病的機理之一[26],因此,天然類黃酮物質具有潛在的藥物開發價值。

4 結 語

體內美拉德反應機制非常復雜,是由多種反應組成的復雜體系,氧化反應就是其中的重要反應之一。活性羰基化合物是美拉德反應重要的中間產物,AGEs為反應終產物。體內美拉德反應與許多疾病的發生有關,其機理可能與該反應引起的對功能蛋白的修飾、氧化損傷有關。此外,AGEs還可通過與RAGE結合破壞細胞的正常代謝活動。目前,對抑制AGEs藥物的研究已取得了一定成就,部分效果顯著、毒副作用小的藥物已得到廣泛的應用,特別是天然黃酮類產物越來越引起人們的注意。因此,進一步深入了解美拉德反應的機制及其與相關疾病的關系,不僅有助于揭示部分疾病的發生機理,而且也為疾病的治療和藥物的正確選擇提供了重要的信息。

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Advances in Pathological Effects of Maillard Reaction Products in vivo

LIU Yi-xiang, HAO Jing＊
(College of Food Science&Nutritional Engineering,China Agricultural University,Beijing 300081,China)

Maillard reaction is one of the common reactions between reducing sugar and protein in vivo,and is very comp lex in both the reaction process and its products and the end products of this reaction named as advanced glycation endproducts(AGEs).It was widely accepted that many human diseases origin from Maillard reaction.This review focused on the mechanism s of Maillard reaction in vivo,the relationships between AGEs and some diseases,and the progress of the inhibitors.

maillard reaction,advanced glycation endproducts(AGEs),inducing diseases,anti-AGE agents

R 151.2

A

1673-1689(2010)02-0161-06

2009-04-02

國家自然科學基金資助項目(40771185)。

劉翼翔(1982-),男,重慶人,博士研究生,主要從事營養與食品安全方面的研究。Email:lyxjmu@163.com

＊通信作者：景浩(1957-),男,湖北紅安人,加拿大籍,教授,博士生導師,主要從事分子營養、毒理學以及食品安全方面的研究。Email:hao.haojing@gmail.com

(責任編輯:楊萌)