人參養榮湯改善化療患者疲乏的隨機對照研究

孫 紅,李占東,王 薇,張 燕,李 燕,李萍萍

(1.北京大學臨床腫瘤學院、北京腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫結合科惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室,北京 100142;2.北京大學臨床腫瘤學院、北京腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學統計室,北京 100142)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue CRF)是癌癥患者最常見的癥狀之一,其總發生率約為 60%～90%[1～4],與癌癥本身及癌癥的治療相關。在接受放化療的患者中,疲乏的發生率為 70% ～100%[5、6],影響了患者的生活質量[7、8],有些甚至因疲乏而中斷治療。我科在前期工作基礎上,采用中醫古方人參養榮湯進行隨機對照研究,觀察化療后出現疲乏且為氣血兩虛證患者的疲乏改善情況,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2008年 4月至 2009年 6月在北京腫瘤醫院中西醫結合科住院接受化療的有明確病理學或細胞學診斷的晚期非小細胞肺癌、大腸癌患者。在第 1周期化療第 10天,由患者自行填寫簡明疲乏量表(BFI)及生活質量量表(QLQ-C30)進行篩查,并評價 ECOG體力分級、測體重、檢測血常規及肝腎功能情況作為基線指標。根據入組標準選擇及排除標準選擇病例。

入組標準:(1)有明確的組織學或細胞學診斷的Ⅲb/Ⅳ期 NSCLC病人,不愿或不能手術的Ⅲa期病人;(2)年齡 18歲 ～80歲;(3)KPS評分≥70分,預計生存期大于 6個月;(4)心肺肝腎功能基本正常;(5)血常規基本正常,血色素≥10g;(6)神經內分泌功能基本正常;(7)營養狀況正常 BMI≥18.5分;(8)有癌性疼痛,但用藥后控制理想,VAS評分<3分;(9)疲乏評分≥4分;(10)中醫辨證為氣血不足。

排除標準:(1)有癥狀的腦轉移患者;(2)精神病患者;(3)抑郁癥患者;(4)有嚴重感染患者;(5)主要器官功能衰竭;(6)神經內分泌功能異常;(7)營養狀況不良 BMI≤18.5分;(8)有癌性疼痛且控制不理想,VAS評分 >3分;(9)血色素 <10g;(10)失眠癥患者。入選病例用 SAS軟件產生的尾隨機數表進行隨機分組,將患者隨機分為中藥 +化療組及單純化療組。

1.2 研究處方

人參養榮湯《太平惠民和劑局方》處方組成:黃芪 20g,當歸 10g,肉桂 3g,炙甘草 6g,陳皮 6g,白術10g,黨參 20g,白芍藥 10g,生地 10g,五味子 6g,茯苓 6g,遠志 6g。中藥配方顆粒由江陰天江藥業有限公司提供。

1.3 治療方法

2組患者繼續進行 2周期相同方案化療,并分別于第 2、3周期化療第 10天由患者再次自行填寫BFI量表及 QLQ-C30生活質量量表,并再次評價ECOG體力分級、測體重、檢測血常規及肝腎功能情況。

治療方案:(1)中藥 +化療組:

中藥用法:從第 2周期化療第 1天開始給予人參養榮湯中藥配方顆粒加溫水 100m l,溶解后口服,每日 2次,14d～21d為 1個周期,連用 2個周期。

化療方案:肺癌方案:含鉑的兩藥聯合方案,21d為 1個周期,連用 2個周期。

大腸癌方案:FOLFOX或 FOLFIRI方案,14d為1個周期,連用 2個周期。

(2)化療組:化療方案同前,但不服用中藥。

1.4 疲乏量表

采用美國 MD.Anderson提供的簡明疲勞量表(Brief Fatigue Inventory BFI)。BFI量表是 0～10分數字評分量表,包括 9個問題,前 3個問題是詢問患者目前的疲乏狀況,分 10個評價等級(0～10,0表示一點也不疲勞,10表示極度疲勞),后 6個問題是詢問患者在過去 24h內,疲乏癥狀對生活不同方面的影響,分為 10個等級(0～10,0為一點也不影響,10表示影響極大)[9]。

1.5 生活質量量表

采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質量測定特異量表QLQ-C30。QLQ-C30量表是被最頻繁使用的評測患者生活質量的患者自評量表之一。問卷為自我報告形式,共 30個項目,包括 5個功能量表,即軀體功能(PF)、角色功能(RF)、認知功能(CF)、情緒功能(EF)、社會功能(SF);3個癥狀量表,即疲乏(FA)、疼痛(PA)、惡心、嘔吐(NV);6個單項測量項目,即呼吸困難(DY)、失眠(SL)、食欲喪失(AL)、便秘(CO)、腹瀉(DI)、經濟困難(FD)和 1個整體生活質量量表(GQL)[10]。

1.6 評價標準

先采用自身前后對照,BFI量表中第 2、3周期的評分與第 1周期比較,分數升高為加重,分數相同為穩定,分數降低為有效。采用 SPSS專用軟件程序計算 QLQ-C30各領域標準分,第 2、3周期的標準分較第 1周期改善 20分以上則定為顯效,10分 ～20分之間為有效,0～9分之間為無變化,較治療前惡化 10分以上則評定為加重[10]。再采用組間對照方法進行統計分析。

1.7 統計方法

數據由北京腫瘤醫院醫學統計室用 SPSS13.0軟件采用秩和檢驗方法進行統計分析。

2 結 果

2.1 患者基本情況

2008年 4月至 2009年 6月在我科住院接受化療的晚期肺癌和大腸癌患者,接受篩查患者 76例,有疲乏患者 70例(92.1%),無疲乏患者 6例(7.9%);疲乏患者中,中重度疲乏患者(評分≥4分)51例(72.9%),輕度疲乏患者(評分≤3分)19例(27.1%)。51例中重度疲乏患者中,符合入組標準者 43例(84.3%),實際入組患者 35例,隨機分為治療組 18例,對照組 17例,未完成 5例(其中因第 3周期更換化療方案出組者 4例,未進行第 3周期化療 1例)。完成研究 30例,治療組 15例,對照組 15例。2組患者性別、年齡、分期及 ECOG狀況均無顯著差異。

2.2 患者疲乏癥狀改善情況

表1～4顯示,治療 2周期后,應用 BFI量表觀察患者的現在疲勞程度、過去 24h一般疲勞程度、過去 24h內最疲勞程度以及應用 QLQ-C30量表觀察的過去 1周中疲勞程度,治療組患者癥狀均明顯改善,較對照組有顯著性差異。

表1 現在疲勞程度改善情況(例)

表2 過去 24h一般疲勞程度改善情況(例)

表3 過去 24h內最疲勞程度改善情況(例)

表4 過去 1周中疲勞程度改善情況

2.3 患者疲乏相關癥狀改善情況

表5、6顯示,治療 2周期后,應用 BFI量表觀察到疲乏對于患者一般活動情況、行走能力的影響較對照組明顯改善,但對于患者情緒、正常工作與他人關系及享受生活的情況較對照組比較無明顯改善。

表5 疲乏對一般活動的影響(例)

表6 疲乏對行走能力的影響(例)

2.4 患者生活質量改善情況(QLQ-C30量表)表4、7顯示,采用 QLQ-C30量表觀察患者生活質量改善情況。治療 2周期后,治療組疲乏癥狀較對照組明顯改善,統計學有顯著性差異。治療組睡眠癥狀也有較明顯改善,但統計學處理未見顯著差異,其余功能及癥狀量表均較對照組無明顯改善。

表7 睡眠癥狀改善情況

2.5 參與試驗者在治療前后均評價 ECOG評分,檢測體重、血常規、肝腎功能等生化指標,并詳細記錄不良反應,結果未見顯著性差異,也未見任何不良反應發生

3 討論

疲乏是患者的一種主觀感受。美國國家綜合癌癥網(The National Comprehensive Cencer Network,NCCN)定義癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue,CRF)為:持續性的疲倦、無力的主觀感覺,與癌癥本身或癌癥治療相關,并影響機體的正常功能。與健康人的疲乏相比,癌因性疲乏癥狀更嚴重,患者更痛苦[11],而且休息及睡眠也不會使癥狀緩解[12]。

盡管疲乏普遍存在,但其確切的病理生理機制尚不清楚。可能的機理包括:異常肌肉代謝物的積聚,神經肌肉功能的變化,ATP合成異常,以及迷走神經的傳入活化等原因。疲乏癥狀經常與許多癥狀同時存在,如難以控制的疼痛、情緒抑郁、貧血、營養狀態不良、失眠、活動減少、心肝肺腎等主要臟器功能不全等,對于此類患者應針對病因進行治療。對于不存在上述因素單純疲乏的患者,目前多采用對于患者及家庭的教育和咨詢、加強運動、心理干預等方式進行治療。對于疲乏的藥物治療方面,目前國內外也已進行了一些臨床研究。臨床研究顯示,抗抑郁藥 paroxetine可減輕抑郁癥狀,但不能緩解化療患者的疲乏癥狀。另一類中樞興奮劑如哌甲酯(methylphenidate)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及匹莫林(Pemoline)的臨床研究顯示,均不能有效緩解疲乏,Pemoline還可引起嚴重的肝損害。

通過臨床觀察我們發現,疲乏患者特別是中重度疲乏患者常表現為持續的疲倦、四肢乏力、面色萎黃等癥,按照中醫理論,脾主肌肉四肢,辨證多屬于脾氣不足、脾失健運、氣血生化不足之癥。本研究中我們也發現,51例中重度疲乏患者中,氣血不足者43例,占 83.4%。章璐等也同樣觀察到,疲乏的主要病機為氣血陰陽不足,而氣血不足是其主要證型之一。故我們采用健脾益氣養血的人參養榮湯,針對化療中出現疲乏且中醫辨證為氣血不足的患者,進行臨床隨機對照研究。初步的結果顯示,人參養榮湯可在一定程度上改善化療患者的疲乏癥狀,并可相應改善患者的一般活動及行走能力,但對于患者情緒、正常工作、與他人關系及享受生活的情況較對照組相比無顯著改善,考慮是因為患者仍是在化療期間,化療對于患者的生活仍會有較大影響。

由于疲乏癥狀為患者主觀感受,故我們選用臨床常用的由患者自行填寫的 BFI疲乏量表和 QLQC30生活質量量表作為觀察工具。因考慮在化療不同時期,患者癥狀表現程度不同,且 Irvine等研究發現,在化療后第 10～14天化療組患者疲乏癥狀較對照組更重。結合本研究化療方案,我們固定在每個化療周期的第 10天由患者填寫量表,并使用前后相同的化療方案。試驗結果顯示,此方法較好地反映了患者化療中的疲乏癥狀及生活質量情況,且具有可比性。

本項研究初步證實,人參養榮湯可改善化療患者近期疲乏癥狀,但因時間短,僅入組患者 30例,臨床證據尚不充分,血常規、體重等客觀指標也未見顯著性差異,因而在目前基礎上,我們準備進一步擴大臨床試驗,入組更多病例,以期得到更為充分、客觀的臨床數據。

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