參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

何穗智,高學(xué)東,魏 聰、4,歐順云,鄧卓燊,劉素芳,曾百樂,吳偉康 ,賈振華、4

(1.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院/預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)統(tǒng)計與流行病學(xué)系,廣東中山 ;2.中山大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所,廣東廣州 510080;3.河北以嶺醫(yī)藥研究院,河北石家莊 050035;4.國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病),河北石家莊 050035)

心律失常十分常見,發(fā)生于器質(zhì)性心臟病的心律失常嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,甚則引起猝死。據(jù)統(tǒng)計,患病率在療養(yǎng)院中占 70%～80%,在心血管病區(qū)占50%。目前心律失常的治療手段主要有藥物、射頻消融治療和置入性設(shè)備。近年來,非藥物治療取得一定療效,但系有創(chuàng)治療,由于適應(yīng)證、并發(fā)癥、醫(yī)療條件的限制且價格昂貴等原因僅部分患者受益。室性早搏西藥療效欠佳,陣發(fā)性房顫缺乏長期有效藥物,緩慢性心律失常尚無西藥治療,且多數(shù)抗心律失常西藥有致心律失常,甚至增加死亡率。無論是Ⅰ類(阻滯鈉通道)與Ⅲ類(阻滯鉀通道),還是Ⅱ類(β受體阻滯劑)與Ⅳ類(阻滯鈣通道),或是洋地黃類,幾乎所有藥物在一定條件下均可導(dǎo)致心律失常[1],應(yīng)用 Holter檢測 ADD致心律失常發(fā)生率為10%,電生理檢查該發(fā)生率達(dá) 20%以上[2],這使得西藥抗心律失常面臨“兩難”窘境。中藥治療心悸(心律失常)副作用小,有悠久歷史和豐富經(jīng)驗,近年在病因病機和方藥研究方面取得一定進展。但也有學(xué)者指出其存在的不足:中藥抗心律失常的機制不甚明了,缺乏大樣本前瞻性臨床研究,缺乏系統(tǒng)研究、公認(rèn)有效的抗心律失常中成藥,亟需療效確切、用藥安全抗心律失常新藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以現(xiàn)有已發(fā)表的參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常療效及不良反應(yīng)的隨機對照試驗為研究對象。檢索電子資料數(shù)據(jù)庫 Cochrane心血管組、MEDLINE(2005～2007)、PubMed(2005～2007)、CBM(2005～2007)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,2005～2007)、萬方數(shù)據(jù)庫(2005～2007)、全國重要會議論文文摘數(shù)據(jù)庫(2005～2007)。英文檢索詞為:ShensongYangxin、Shensongyangxin、SSYX、Mexiletine、Coronary heart disease、VPB等。中文檢索詞為:參松養(yǎng)心膠囊、慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克、室性早搏、心律失常等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻必須是隨機對照試驗(randomized controlledtrial,RCT);②診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家或國際制定的心律失常標(biāo)準(zhǔn);③文獻中治療組干預(yù)措施為參松養(yǎng)心膠囊(由河北石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)),以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克為陽性對照。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻未設(shè)對照組;②治療組干預(yù)措施除參松養(yǎng)心膠囊外,還施行了對照組未使用的其他治療方法;③文獻試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等);④統(tǒng)計方法不恰當(dāng);⑤重復(fù)發(fā)表的文獻或出現(xiàn)重復(fù)的數(shù)據(jù)文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價和資料提取

由 2位研究者獨立閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻全文,并按統(tǒng)一的質(zhì)量評價表進行評價:①隨機方法是否正確;②是否采用盲法;③是否做到分配隱藏;④有無失訪或退出,如有失訪或退出時,是否采用意向治療(ITT)分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者,發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低,評為 A級;如其中任何 1條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚),則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等,評為 B級;如其中任何 1條或多條完全不滿足(未使用或不正確),則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性,評為 C級。由 2名評價員獨立檢索并提取資料,意見不一致時通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 RevMan 4.2.10軟件驗證所得結(jié)果并做森林圖和漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

2.1.1 一般資料 檢索收集到相關(guān)文獻 102篇,其中英文文獻 2篇,發(fā)表時間為 2005年至 2007年 10月,排除了動物實驗、非隨機對照試驗、個案報道、綜述及專家的討論等,通過閱讀全文,最終納入以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克等西藥為陽性對照的 RCT 31篇,參松養(yǎng)心組 1609例,對照組1404例,共 3013例。

2.2 有效率

2.2.1 臨床療效有效率的分析與評價 有效率:以有效(包括顯效和有效)、無效(包括無效和加重)為判效指標(biāo)進行 Meta分析,比較 2組的療效。28個研究報告了臨床療效有效率[3～20],28項研究間的異質(zhì)性較大(P<0.05),因此采用隨機效應(yīng)模型,OR(random)=1.86,95%CI[1.37,2.52](P<0.01),見圖1,漏斗圖見圖2。以單一慢心律為陽性對照、病種均為室性早博的 7個研究做 Meta分析,OR=3.07,95%CI[1.30,7.21](P<0.05)。

圖1 參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常的臨床療效有效率 OR森林圖

2.2.2 心電圖療效有效率 9個研究報告了心電圖療效有效率,OR(fixed)=1.76,95%CI[1.24,2.50](P<0.01)。

2.3 顯效率

臨床療效顯效率:23個研究報告了臨床顯效率,OR(fixed)=1.34,95%CI[1.12,1.61](P<0.01)。心電圖療效顯效率:9個研究報告了心電圖顯效率,OR(fixed)=1.23,95%CI[0.88,1.73](P>0.05),沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 心臟不良反應(yīng)

23篇論文報告不良反應(yīng),對照組 1115例中心臟不良反應(yīng)發(fā)生率 5.38%,共 60例,其中包括房室傳導(dǎo)阻滯 22例,竇緩 23例,Q-T間期延長 7例,竇速 2例,血壓下降 2例,心衰加重 2例,不完全右束支傳導(dǎo)阻滯 1例,室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯 1例,參松養(yǎng)心組1221例,心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為 0。

圖2 參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常的臨床療效有效率OR漏斗圖

3 討論

上述結(jié)果為深入探討參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常的應(yīng)用研究奠定了基礎(chǔ),作為初步的研究結(jié)果臨床研究由于受到納入文獻樣本量小等質(zhì)量的限制,其臨床療效有待高質(zhì)量的大樣本、隨機、雙盲、陽性藥或安慰劑對照循證醫(yī)學(xué)研究進一步證實,并有待通過心臟電生理等多種現(xiàn)代實驗技術(shù)開展深入的作用機制和藥效物質(zhì)研究。

目前心律失常的治療手段主要有藥物、射頻消融治療和置入性設(shè)備,近年來非藥物治療取得一定療效,但因系有創(chuàng)治療,由于適應(yīng)證、并發(fā)癥、醫(yī)療條件的限制且價格昂貴等原因僅有少數(shù)患者受益,尋求對心律失常的有效藥物仍然是臨床追求的目標(biāo)。對多個隨機臨床試驗結(jié)果進行 Meta分析后得到的系統(tǒng)評價被認(rèn)為是系統(tǒng)評價中最高級別的證據(jù)。現(xiàn)有的 RCT分類變量資料研究結(jié)果經(jīng) Meta分析顯示臨床有效率合并效應(yīng)量的檢驗 OR合并 =1.86,OR合并 95%的置信區(qū)間為[1.37,2.52](P<0.01);心電圖有效率合并效應(yīng)量的檢驗 OR合并 =1.76,OR合并 95%的置信區(qū)間為[1.24,2.50](P<0.01),表明參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常(本研究中主要涉及室性早搏、陣發(fā)性房顫)臨床有效率和心電圖有效率均優(yōu)于西藥。23篇論文報道不良反應(yīng)中,參松養(yǎng)心膠囊(1221例)心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為0,顯著優(yōu)于 1115例對照組(5.38%60例),證實參松養(yǎng)心膠囊用藥安全。

參松養(yǎng)心膠囊作為應(yīng)用絡(luò)病理論指導(dǎo)組方的創(chuàng)新中成藥,前期的實驗研究證實參松養(yǎng)心膠囊對氯化鈣、烏頭堿、哇巴因及缺血再灌注所致心律失常均有明顯改善作用,同時明顯降低動脈血壓、冠脈阻力、心肌耗氧量和耗氧指數(shù),降低血清 CK、LDH及MDA含量,增加血清 SOD和心肌 Na+、K+-ATP酶活性,改善心肌缺血缺氧及細(xì)胞代謝,為心肌細(xì)胞活動提供能量保證,增強抵抗不良刺激能力,改善心律失常病理基礎(chǔ)。從心肌細(xì)胞電生理層面開展的機制研究表明,該藥具有多離子通道阻滯作用:參松養(yǎng)心膠囊可減少心肌細(xì)胞鈉、鈣通道電流密度,抑制最大峰值電流,上移電流密度-電壓曲線,抑制心室肌細(xì)胞各種鉀通道。對于目前市場上沒有針對內(nèi)向整流鉀電流(Ik1)、瞬時外向鉀電流(Ito)選擇性抗心律失常藥物的現(xiàn)狀,該藥的這些獨特作用具有重要價值。對肺靜脈肌袖心肌細(xì)胞 L-鈣電流(ICa-L)、Ito和 Ik13種電流具有明顯阻滯作用,顯示該藥對治療陣發(fā)性房顫具有確切療效,揭示該藥治療多種心律失常而無抑制單一離子通道致心律失常副作用整合調(diào)節(jié)的分子電生理基礎(chǔ)。小鼠急性毒性試驗在口服最大給藥量為臨床用量的 524倍時,動物無明顯異常及死亡,大鼠長期毒性試驗以臨床人用量的20、40、80倍灌胃給藥 3個月,各給藥組大鼠均未見明顯毒性反應(yīng)。

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