腹膜透析患者微炎癥狀態相關因素述略

王臣大 浙江中醫藥大學 杭州 310053

魯 盈 杭州市中醫院

近年來,由于腹膜透析設備投入少、操作方便、治療費用相對較低、對機體內環境的影響小以及對大分子毒素的清除力強,已成為終末期腎功能衰竭患者腎替代治療方法之一,因此學術界對腹膜透析并發癥的研究也越來越深入。國內外研究均表明,微炎癥是增加腹膜透析患者病死率的重要原因之一。本文就腹膜透析患者微炎癥狀態的相關因素概述如下。

1 微炎癥的概念

自從 Schoming M等[1]首先提出終末期腎功能衰竭患者存在“慢性微炎癥狀態”,微炎癥的研究越來越深入。既往研究[2]表明,微炎癥不同于微生物的感染,而是指機體在微生物、內毒素、各種化學物質、補體、免疫復合物等的刺激下,以單核巨噬細胞系統激活,如白細胞介素 1(IL-1)、白細胞介素 6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等為主的促炎癥細胞因子釋放為中心的緩慢發生和持續存在的輕微炎癥反應,表現為全身循環中炎癥標志蛋白及炎性細胞因子輕度持續增高,而臨床上無明顯癥狀。

2 與微炎癥有關的炎癥標志

2.1 C-反應蛋白(CRP) CRP是由肝臟在急性炎癥狀態下產生的急性時相蛋白,當機體對組織損傷、感染產生反應時,CRP反應迅速(＜6小時),血液循環濃度快速上升,是反應體內炎癥狀態可靠、精確、公認的炎癥標志之一。CRP可以在普通實驗室進行檢測,有利于對患者炎癥狀態的監測。微炎癥狀態時,機體 CRP＞8mg/L,但不超過 10～15mg/L,這是判斷微炎癥狀態的標志。董捷等[3]對 90例腹膜透析患者血清 CRP及其相關指標進行了研究,有26.67%的患者 CRP升高,說明腹膜透析患者確實存在微炎癥。

2.2 白介素(IL) 與腎臟病密切相關的白細胞介素主要有 IL-1、IL-6、IL-10、IL-12,而在腹膜透析患者微炎癥狀態中,主要是 IL-6和 IL-10的變化。IL-6是一種多功能的細胞因子,sheng等[4]研究發現 IL-6是炎癥介質網絡的關鍵成分,正常水平時主要表現為免疫調節作用,高水平時則易引起炎癥反應。IL-10是一個免疫抑制因子,可以抑制促炎癥細胞因子的合成和釋放。Castillo等[5]研究表明,IL-10可抑制單核細胞和巨噬細胞合成和分泌 IL-6和 TNF-α,而阻斷炎癥反應。

2.3 腫瘤壞死因子(TNF-α) TNF-α是體內炎癥反應和一系列病理生理過程的重要遞質,它主要由激活的單核細胞、巨噬細胞分泌,參與免疫過程。徐群紅等[6]檢測對腹膜透析患者血 TNF-α,并與健康者進行比較,發現腹膜透析患者血 TNF-α明顯升高,表明腹膜透析患者微炎癥持續存在。

3 腹膜透析患者微炎癥的相關因素

多項研究表明,通過對 CRP等炎癥因子的檢測,發現許多腹膜透析患者微炎癥狀態持續存在。這種微炎癥狀態的相關因素很多,主要包括腎功能衰竭本身的因素、腎功能衰竭并發癥以及腹膜透析相關因素,這些因素均導致炎癥反應的發生。

3.1 腎臟因素 腎臟具有清除體內代謝產物的功能,慢性腎功能衰竭時,腎臟對促炎癥因子清除力下降,導致 IL-6、TNF-α等促炎癥因子代謝障礙,在機體內積聚并與單核吞噬細胞表面特異性受體結合,激活單核巨噬細胞系統,最終促進微炎癥發生。體內積聚的尿毒癥毒素如終末氧化蛋白產物(AOPP)[7]、AGE修飾的蛋白質和多肽、氨甲酰化蛋白質等均介導了慢性腎功能衰竭患者的微炎癥狀態。

3.2 水平衡因素 水平衡紊亂,出現高容量負荷是大多數慢性腎功能衰竭患者重要的病理生理特征,同時也是腹膜透析患者退出腹膜透析的重要原因之一。石詠軍等[8]研究表明,高容量負荷腹膜透析患者血 IL-6、CRP濃度明顯高于正常容量負荷的腹膜透析患者,表明高容量負荷可能是獨立的促炎癥因素。Vicente等[9]發現,腹膜透析患者中高容量負荷比例較高,并且高容量負荷與微炎癥密切相關。

3.3 營養不良因素 營養不良是維持性腹膜透析患者常見并發癥之一,而白蛋白是評價維持性腹膜透析患者營養不良最可靠的指標[10]。以往認為,食欲不振、蛋白攝入不足、維持性腹膜透析過程中蛋白丟失是營養不良的主要原因,但給予足夠的營養補充,只能逆轉部分營養不良狀態,這表明還有非營養因素參與了這類患者營養不良的發生。CRP是監測微炎癥狀態的重要指標之一。Henglian等[11]觀察了 103例行維持性腹膜透析的患者,并檢測 CRP、ALB變化,發現 CRP與 ALB呈負相關,提示維持性腹膜透析患者,微炎癥狀態與營養不良有密切關系。有學者認為,一方面,營養不良導致機體免疫力低下而增加患者對感染的易感性;另一方面,微炎癥狀態時機體釋放炎癥因子抑制白蛋白的合成,并加快肌肉分解代謝,最終導致低蛋白血癥[12]。

3.4 脂代謝異常因素 慢性腎功能衰竭患者常伴有脂代謝紊亂,而腹膜透析可加重這一紊亂,主要表現為 TG、apoB、Lp(a)升高,HDL、ApoAⅠ降低[13]。國內外多項研究表明,脂代謝紊亂參與了微炎癥的產生。Lp(a)是一種獨立的脂蛋白,可以作為促炎癥介質,促進各種炎癥因子的產生,激活單核吞噬細胞系統從而引起炎癥反應。此外,ApoAⅠ是一種負向急性時相蛋白,通過抑制 IL-6、TNF-α等炎癥因子的產生和抑制活化的中性粒細胞的黏附、氧化爆發而發揮抗炎作用。因此,腹膜透析患者 ApoAⅠ的降低增加了微炎癥產生的敏感性。

3.5 基因水平因素 不同種族慢性腎功能衰竭患者微炎癥狀態有所不同。Pankow等[14]對不同種族透析患者炎癥指標的檢測后發現,在相同透析條件下各種族慢性腎功能衰竭患者的 CRP水平不同,亞洲人的 CRP水平較白種人低,說明炎癥水平在一定程度上受基因水平的調控,但基因影響微炎癥水平的機制還不清楚。

3.6 腹膜透析相關因素 近來研究表明,腹膜透析患者的微炎癥狀態較嚴重,其原因有以下幾點:①維持性腹膜透析是一種持續性的透析方式,含有增塑劑的腹透液長時間接觸腹膜,對腹膜產生持續的刺激,最終激活單核吞噬細胞系統從而引起炎癥反應[15];②腹膜透析管作為異物以及透析通路的隱匿性感染有可能刺激機體微炎癥狀態的發生;③腹膜透析患者長期暴露于高濃度葡萄糖環境中,葡萄糖降解產物會與體內多種蛋白質發生非酶促糖基化反應形成晚期糖基化終末產物(AGEs),實驗證明AGEs在體外能直接激活單核細胞,引起炎癥反應。Vedat等[16]研究也表明,用高葡萄糖處理后大鼠腹膜,炎癥和損害有所增加。

4 腹膜透析患者微炎癥狀態的干預

腹膜透析患者確實存在微炎癥狀態。已有多項研究表明,微炎癥狀態的持續存在,促進并加重了動脈硬化、營養不良、貧血等并發癥的發生與發展,但在炎癥狀態的早期給予合理的干預,可以減少腹膜透析患者這些并發癥的產生與進展。目前主要的干預措施有以下幾個方面。

4.1 西藥 研究表明,阿司匹林及一些抗氧化劑如維生素C能降低CRP及IL-6的水平;他汀類藥除了傳統的調脂作用,還可以通過抑制炎癥細胞的聚集、激活發揮抗炎作用。王健等[17]研究發現,存在高炎癥狀態腹膜透析患者,給予辛伐他汀治療后,炎癥因子 CRP和 IL-6水平顯著降低,而抗炎癥因子IL-10水平明顯升高;ACEI、ARB可以降低慢性腎功能衰竭患者 TNF-α的水平。Fliser等[18]研究表明,存在微炎癥狀態的患者經奧美沙坦治療后,炎癥指標 CRP、IL-6、TNF-α都有顯著下降 。

4.2 中藥 維持性腹膜透析患者的病理階段屬中醫“溺毒”、“關格”范疇,眾醫家認為透析后患者以脾腎氣虛、陽虛為主。衛氣具有驅邪外出的功能。脾腎氣虛,衛氣功能也相應削弱,因此衛外不固易受外邪入侵;再則,氣為血之帥,氣虛則無以行血,易致血瘀。左琪等[19]研究證明,以益氣活血藥為主要組成的益氣固腎液能顯著降低慢性腎功能衰竭患者血中 TNF-α水平,一定程度上改善患者的微炎癥狀態。張紅霞等[20]研究發現,丹參、川芎等理氣活血藥對患者體內的 IL-6、IL-8都有不同程度的降低作用。

4.3 腹膜透析技術的改進 盡可能使用生物相容性更好的腹膜透析液及腹膜透析管路,并加強腹膜透析患者的宣教,規范腹膜透析操作技術,減少感染的發生。

[1] Schomig M,Eisenhardt A,Ritz E.The microin flammatory state of urem ia[J].Blood Purif,2000,18(4):327-332.

[2] Stenvinkel P,Alvestrand A.Inflammation in end stage renal disease:sources,consequencesand therapy[J].Semin Dial,2002,15:329-337.

[3] 董捷,王海燕.腹膜透析患者慢性炎癥狀態與營養不良及心血管病的關系[J].中華腎臟病雜志,2002,18(5):317-321.

[4] Sheng WH,Chiang BL,Chang SC,et al.Clinicalmanifeststions and in flammatory cytokine responses in patients with severe acute respiratory syndrome[J].J FormosMed Assoc,2005,104(10):715-723.

[5] Castillo J,Dávalos A,AlvarezSabín J,etal.Molecularsignatures of brain in jury after intracerebral hemorrhage[J].Neurology,2002,58:624-629.

[6] 徐群紅,費曉,王鳴,等.腹膜透析患者對超敏 CRP,IL-6,IL-8,TNF-a影響的研究[J].醫學研究雜志,2008,37(7):31-33.

[7] Descamps-latscha B,W itko-Sarsat V.Importanceof oxidativelymodified proteins in chronic renal failure[J].Kidney Int,2001,59(Suppl 78):S108-113.

[8] 石詠軍,劉征軍,曾偉閑,等.水鹽控制對CAPD患者微炎癥狀態的影響[J].海南醫學,2006,17(8):14-15.

[9] Vicente MM,Martinez RL,Munoz R,et al.In flammation in patients on peritoneal dialysis is associated with increased extra cellular fluid volume[J].Archives ofMedical Research,2004,35(3):220-224.

[10]Narayan Prasad,Am it Gupta,Archana Sinha,et al.Changes in nutritional status on follow up of an incident cohort of continuous ambulatory peritoneal dialysis patients[J].Journal of Renal Nutrition,2008,18(2):195-201.

[11]Henglian W,Hongchu L.Implication of C-reactive protein in diabetic nephropathy[J].JClin Nephrol June,2004,4(3):117-119.

[12]Kalantar-Zadeh K,Block G,McAllister CJ,et al.Appetite and inflammation,nutrition,anemia,and clinical outcome in hemodialysis patients[J].Am J Clin Nutr,2004,80(2):299-307.

[13]曹小霞,葉志斌.慢性腹膜透析患者血脂改變[J].中國實用內科雜志,2002,22(9):538-540.

[14]Pankow JS,Folsom AR,Cushman M,et al.Familial and genetic determinants of system ic marker of inflammation:The NHLBI family heart study[J].Atherosclerosis,2001,154(7):681-689.

[15]高學軍,劉子棟.慢性腎衰竭血液透析與腹膜透析患者微炎癥反應的比較及相關因素分析[J].中國血液凈化,2005,4(4):208-210.

[16]Vedat S,Christian M,Alexander S,et al.Damage to the Peritoneal Mem brane by Glucose Degradation Products Is Mediated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products[J].JAm Soc Nephrol,2000,(17):199-207.

[17]王健,陸地.辛伐他汀對腹膜透析患者炎癥狀態的影響[J].中國血液凈化,2006,5(3):132-134.

[18]Fliser D,Buchholz K,Haller H,et al.Anti-inflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patientswithm icroinflammation[J].Circulation,2004,10:1103-1107.

[19]左琪,楊霓芝.中藥對維持性血透患者微炎癥影響的臨床研究[J].云南中醫學院學報,2006,29(3):18-21.

[20]張紅霞,劉劍剛,馬魯波,等.氣血并治方及方中理氣藥、活血藥對高脂血癥血瘀大鼠炎癥因子的干預作用[J].北京中醫藥大學學報,2004,27(4):27-30.