合理應用胰島素的體會(附3例分析)

徐忠森 (浙江衢州市柯城區人民醫院 324000)

近年來，血糖及其多種危險因素的控制目標成為臨床醫生關注的焦點。降低糖尿病的發生率和病死率需要采取措施盡可能使血糖水平控制達標。在降糖治療中胰島素的合理使用是非常重要的環節，合理使用胰島素能早期控制血糖，改善胰島β細胞功能，減少或延緩糖尿病并發癥，從而改善糖尿病患者生活質量。但胰島素治療需強調個體化，筆者在臨床實踐中對胰島素治療有所體會，現結合病例作一討論。

1 口服降糖藥效果欠佳時應及早使用胰島素治療

例 1 患者，女性，46歲，因口干、多飲伴消瘦9年余住院。患者于9年前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿而在某醫院就診，當時測空腹血糖7.8mmol/L，餐后血糖12.3mmol/L，診斷為2型糖尿病。予以格列吡嗪片5mg，3次/日，二甲雙胍0.25g，3次/日，降糖治療后，空腹血糖控制在6.4mmol/L，餐后血糖8.3mmol/L時出院。4年后測空腹血糖7.9mmol/L，餐后血糖11.8mmol/L，改格列吡嗪片為7.5mg，3次/日，二甲雙胍片0.5g，3次/日治療，血糖控制仍不理想。本次入院查體：血壓116/72mmHg，體重指數(BMI)22.3kg/m2。神志清楚，心肺無特殊，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腎區無叩痛，雙下肢無水腫，神經系統檢查無陽性體征。輔助檢查：空腹血糖9.2mmol/L，餐后血糖13.8mmol/L，肝腎功能、電解質均正常，總膽固醇3.94mmol/L，三酰甘油1.42mmol/L，低密度脂蛋白2.1mmol/L，糖化血紅蛋白9.8%，尿微量白蛋白32.6mg/L，糖尿病相關抗體均陰性，胰島素C肽未測。入院診斷：2型糖尿病。予糖尿病飲食、教育監測血糖及甘舒霖30R針早16U、晚12U皮下注射，血糖控制在空腹5.2mmol/L，餐后7.6mmol/L后出院。隨訪1年空腹血糖在5.1～5.4mmol/L之間，餐后2小時血糖6.3～8.0mmol/L之間。

討論:糖尿病是由于胰島素作用不足和(或)胰島β細胞分泌胰島素不能滿足機體所需而引起的以慢性血糖升高為特征的臨床癥候群。β細胞缺乏是胰島素功能紊亂的首要原因，是糖尿病發病的病理生理機制之一，從胰島素抵抗進展至糖尿病階段β細胞量是逐漸減少的，此時β細胞凋亡增加，明顯超過胰島β細胞新生和增殖，并且隨著糖尿病病情進展，β細胞量減少更為明顯，導致患者必須使用胰島素降低血糖[1]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，由于β細胞功能逐漸喪失，在不調整治療方案的情況下，保持良好的血糖控制變得越來越困難。袁振芳等[2]調查也顯示，2007年的大中城市二級以上醫院的門診糖尿病患者口服降糖藥的糖化血紅蛋白≤6.5%達標率僅為4.1%，糖化血紅蛋白均值為7.97%，其中控制差(糖化血紅蛋白>7.5%)的人群占48.8%，血糖控制的形勢嚴峻，有近50%的患者降糖治療不滿意，進一步說明了強化降血糖的必要性。過去很多研究觀察表明，隨著糖尿病病程的發展，長時間磺脲類藥物治療的療效將越來越弱，現在被稱為“磺脲類藥物作用不充分”。許多臨床醫生將這種藥物活性的喪失歸因于磺脲類藥物耗竭了β細胞，但目前還沒有證據支持這一說法。

2 血糖監測是胰島素調整的重要依據，臨床上應注意藥物對血糖的干擾

例 2 患者，女性，68歲，農民，因反復咳嗽、咳痰、氣急2年余，加重1周入院。患者原有糖尿病史3年余，以諾和靈30R針早10U、晚6U皮下注射控制血糖。入院查體：T 36.0℃、P 92次/分、R 22次/分、BP 140/90mmHg，BMI 22.8kg/m2。神志清楚，呼吸急促，口唇輕度發紺，桶狀胸，兩肺聞及廣泛哮鳴音及濕性啰音，心率92次/分，律齊，腹部無特殊，雙下肢無水腫，神經系統無陽性體征。輔助檢查：空腹血糖11.86mmol/L，糖化血紅蛋白6.6%。入院診斷：慢性支氣管炎急性發作、慢性阻塞性肺氣腫、2型糖尿病。除抗感染、解痙平喘、化痰止咳等治療外，繼續以諾和靈30R針早10U、晚6U皮下注射控制血糖治療，因氣急改善不明顯，入院5天后加用甲潑尼龍針40mg/日靜脈注射治療，并將諾和靈30R針逐漸調整早12U、晚10U皮下注射，但出現早餐后低血糖，而午后血糖顯著升高，改為諾和靈R針早4U、中午8U、晚8U3次皮下注射后血糖控制理想。

討論:預混70/30胰島素使用方便，但有低血糖問題，這是因為在早晨和夜里，胰島素作用的最后階段與中性魚精蛋白(NPH)胰島素作用的高峰有交叉重疊現象。在臨床上，為獲得良好的血糖控制，許多患者接受每日兩次NPH和餐時胰島素，但早餐和晚餐后血糖升高迅速，而在午餐前和夜間又有低血糖危險，導致一天內血糖波動很大。加之本病例因病情需要使用甲潑尼龍治療而干擾了血糖譜。甲潑尼龍屬腎上腺皮質激素類藥，由潑尼松龍C6位上引入α甲基而得，其因能增加肝糖原、肌糖原而升高血糖，其影響糖代謝強度為潑尼松(強的松)的10倍。腎上腺皮質激素類藥物對血糖的影響通常以餐后增高為主，尤其是下午至睡前血糖難以控制，空腹血糖正常或輕微增高，且多在停用腎上腺皮質激素藥物48小時后消失。因此，應根據血糖譜選用胰島素和調整胰島素用量。

3 2型糖尿病也可引出“蜜月期”

例 3 男性，80歲，離休干部，因發現血糖升高7年，頭昏、肢麻3年入院。入院前以格列吡嗪片10mg，3次/日；二甲雙胍片0.25g，3次/日治療。血糖控制不理想，空腹血糖波動于8.0～12.0mmol/L；查體：T 36.5℃，P 81次 /分，R 19次 /分、BP 138/78mmHg，BMI 20.0kg/m2。神志清楚，呼吸平穩，心肺及腹部無特殊，雙下肢無水腫，神經系統無陽性體征。輔助檢查：空腹血糖7.5mmol/L，餐后2小時血糖21.2mmol/L，尿蛋白(++)，尿微量白蛋白486.45mg/L。入院診斷：2型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變。入院后以諾和銳30特充三餐前皮下注射和諾和靈N針睡前皮下注射強化治療5天，改為諾和銳30特充早晚餐前皮下注射治療，住院19天后逐漸減量，57天后完全停用胰島素，隨訪半年血糖控制良好，復查空腹血糖5.5mmol/L，餐后2小時血糖7.9mmol/L，尿蛋白(-)，尿微量白蛋白23.6mg/L肢麻情況無進展。

討論:對葡萄糖反應的敏感性是β細胞維持正常血糖的前提，但長期高血糖可抑制β細胞分泌胰島素。2型糖尿病早期，β細胞處于“葡萄糖失敏感性”階段，此時高血糖只是暫時性抑制β細胞分泌胰島素，當血糖得到良好控制后，其分泌胰島素的功能可能獲得部分逆轉；而到2型糖尿病晚期，“葡萄糖毒性”使得β細胞分泌胰島素的功能呈進行性衰退，此時即使積極有效地控制血糖，亦難以逆轉其功能衰竭。

對于1型糖尿病，早在20世紀70年代后期已提出及早胰島素治療和在“蜜月期”(<1年)不停用胰島素，對保護殘余β細胞功能的重要性。2型糖尿病，對口服降糖藥繼發失效的肥胖患者，短期胰島素強化治療可使β細胞功能部分恢復，停藥后可維持數周之久[3]。

高血糖可促使胰島細胞凋亡[4]，減少胰島素原的生物合成，且胰島素原裂解為胰島素和C肽的過程也受損，它還可加重胰島素抵抗，因此胰島素的生理作用更弱。 近年一些對于新診斷的2型糖尿病患者的研究也顯示，無論使用持續性皮下胰島素輸注(CSII)還是每日多次胰島素注射、短期胰島素強化治療都可使相當一部分患者、甚至伴嚴重高血糖的患者重建“對飲食治療的反應性”，誘導出一定時期的病情緩解期，而無需長期使用降血糖藥物。這說明2型糖尿病中同樣存在“蜜月期”現象，此階段胰島β細胞功能損害存在可逆因素。進一步的觀察證明，強化治療后胰島β細胞功能顯著改善，胰島素抵抗減輕，這些可能和血糖快速穩定的控制，血脂譜改善，血清游離脂肪酸(FFA)水平下降，糖毒性、脂毒性得到迅速緩解和解除有關。多數患者恢復了不同程度的第一時相胰島素分泌，這意味自然病程向后倒退到幾年前的“糖調節異常”階段，其臨床重要性不言而喻。

4 小結

綜上，對于2型糖尿病早期合理應用胰島素對保護胰島β細胞，改善β細胞功能，延緩和阻止并發癥的發生和發展有著不可低估的作用，個體化的胰島素治療是糖尿病患者血糖達標的基礎。同時，在胰島素使用過程中需強調早期、合理、安全、有效和平穩。

[1]袁凌青，廖二元.糖尿病治療新靶點:胰島β細胞量[J].中華內分泌代謝雜志，2009，25(3):增錄3a-1.

[2]袁振芳，郭曉蕙，高妍.中國門診2型糖尿病患者口服降糖藥達標狀況調查及格列齊特緩釋片優化降糖治療效果分析[J].中華內分泌代謝雜志，2009，25（3）：282-285.

[3]張梅，鄧尚平.2型糖尿病早期胰島素應用的幾個問題[J].中華糖尿病雜志，2005,13（6）:471-472.

[4]祝方，紀立農，韓學堯，等.短期胰島素強化治療方案誘導初診的2型糖尿病患者血糖長期良好控制的臨床觀察[J].中國糖尿病雜志，2003，11（1）：5-9.