骨質疏松癥的藥物治療進展

章 權 周 凱 (浙江中醫藥大學 310053)

骨質疏松癥(Osteoporosis)是以骨量減少、骨微觀結構退化為特征，致使骨的脆性增加并易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。伴隨我國人口老齡化進程，骨質疏松癥已成為危害我國人口公共健康最嚴重的問題之一。我國現有老齡人口約1.3億，骨質疏松癥患者達8400萬人，占總人口數量的64.6%；預計到2050年，我國老齡人口將達到2.5億，其中25%～70%可能患有骨質疏松癥[2]。

臨床上骨質疏松癥主要表現為骨痛、身長縮短、駝背畸形、骨折等。對于骨質疏松癥的治療目的是緩解骨質疏松引起的骨痛，減少骨丟失，降低骨轉換率，提高骨質量，降低骨折的發生率。目前臨床治療骨質疏松的藥物不外乎骨吸收抑制藥和骨形成促進藥兩大類。前者主要包括雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素、二膦酸鹽等；后者主要包括鈣劑、活性維生素D、氟化物、雄激素、甲狀旁腺激素、鍶制劑等。

1 骨吸收抑制藥

1.1 雌激素 以單獨應用雌激素來治療婦女絕經后骨質疏松癥被稱為雌激素替代療法(ERT)。雌激素與孕激素合用則稱為激素替代療法(HRT)，加用孕激素的目的是為了防止子宮內膜增生。大量臨床試驗證明HRT和ERT是防治絕經后骨質疏松癥的首選方法[3]，在骨質明顯缺失前服用雌激素效果最佳。其機制主要是通過與骨細胞上的受體結合，促進成骨細胞分泌膠原酶，釋放生長因子、細胞因子等提高骨有機質合成和骨重建；同時雌激素可直接抑制破骨細胞性骨吸收，在有效抑制濃度下，雌激素可直接造成破骨細胞凋亡。但其副作用較明顯，與乳腺癌、子宮內膜癌的發病存在聯系，并能夠引發心肌梗死、中風等。2002年7月9日，美國國立衛生研究院宣布，提前終止婦女健康初探(WHI)研究中一項雌激素加孕激素補充治療組的臨床試驗，認定這一療法存在潛在的致病危險[4]。

常用的雌激素有雌二醇、炔雌醇、炔諾酮等。最近Prestwood[5]的研究顯示，口服低劑量雌激素(0.25～0.4mg/d)或經皮注射超低劑量(7.5～14μg/d)也可以增加骨密度，降低骨轉換率，卻沒有增加子宮內膜增生和血栓栓塞的危險。7-甲基異炔諾酮(替勃龍)是一種具有弱雌激素樣和孕激素樣活性及雄激素樣作用的藥物。Verit等[6]認為，替勃龍可以明顯降低骨轉化，增加骨密度，低劑量(1.25mg/d)口服就可以保持骨量并降低骨折發生率。

1.2 植物雌激素 植物雌激素是一種存在于中草藥及某些植物中的具有與雌激素結構相似又有弱雌激素效能的天然化合物，包括黃酮、異黃酮、木酚素、庫瑪斯坦等。代表藥依普拉封(Ipriflavone)即是從苜蓿類牧草中提取的異黃酮衍生物，既具有雌激素樣直接抑制骨吸收和間接促進降鈣素分泌的作用，又沒有二者的不良反應[7]。Huang 等[8]通過試驗觀察到，100mg/d對腰椎和股骨頸的骨密度增加明顯。有人認為，這是一類很有前途的治療骨質疏松癥的非激素類藥物。1.3 選擇性雌激素受體調節藥(SERM)SERM是一類具有芳環結構，可選擇性與雌激素受體ER-α結合的化合物。這類藥物可以在骨骼顯示雌激素受體激動作用，表現為抑制骨吸收，降低尿鈣，改善體內鈣平衡；而在乳腺和子宮顯示雌激素受體拮抗作用，特別適用于有乳腺癌患病風險的絕經后婦女。有研究證實[9]，其第二代藥物雷洛昔芬(Raloxifene)能夠降低骨質疏松患者48%的脊柱骨折的危險性和80%的雌激素受體陽性的侵襲性乳腺癌危險性。這使得雷諾昔芬成為治療絕經后骨質疏松癥的一個很好的雌激素替代療法的替代物。新一代選擇性雌激素受體調節藥拉索昔芬(Lasofoxifene)正處于臨床研究中。McClung等[10]通過對410名47～74歲的絕經期婦女為期兩年的試驗，認為拉索昔芬在增加腰椎骨密度上優于雷洛昔芬。

1.4 降鈣素 降鈣素是一種由甲狀腺C細胞分泌，可降低血鈣及血磷的活性多肽。其通過破骨細胞上的降鈣素受體抑制破骨細胞的作用，減低其活力及數量，同時抑制骨自溶作用，使骨骼釋放鈣減少，又使骨骼不斷攝取血漿中的鈣，使血鈣降低。降鈣素還可抑制中樞疼痛介質的釋放，阻止其受體，增加β-腦啡肽釋放以及對下丘腦的直接作用。因此，降鈣素適合于治療骨質疏松性疼痛和不宜用HRT治療、骨密度低、有骨折史的骨質疏松患者。其副作用常見于面部潮紅、惡心、腹瀉、尿頻等，大劑量可出現繼發性甲狀腺功能低下。長期用藥因使體內產生中和抗體而使受體下調，療效降低，出現“逃逸”現象，因此短期應用療效好，但長期效果和預防價值則不確定[11]。這類藥物多主張長期間斷治療，用藥時需同時服用鈣劑。目前，臨床常用的降鈣素是密鈣息(Miacalcic)和益鈣寧(Elcatonin)。Chesnut等[12]認為降鈣素可改善患者骨質量，增加骨強度，提高骨密度并長期維持，可使椎體骨折的危險度降低36%，非椎體骨折危險度降低66%，有強力有效的鎮痛作用。

1.5 二膦酸鹽 二膦酸鹽是一種穩定的焦膦酸鹽類似物，可抑制破骨細胞介導的骨吸收，并且通過成骨細胞增加破骨細胞復原抑制劑的產量，間接抑制破骨細胞，尤其適用于高轉換型骨質疏松癥的治療。迄今為止，臨床應用二膦酸鹽類藥物已有三代產品。第1代為依替膦酸鹽，在治療劑量時會引起骨礦化障礙，產生骨軟化癥，現多采用間歇周期性給藥方法；第2代有氯甲雙膦酸鹽和帕米膦酸鈉，均能抑制骨吸收，且對骨骼礦化影響較小，能有效減輕骨痛，現多用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥和溶骨性癌轉移引起的骨痛，其作用較第1代二膦酸鹽強10～100倍；第3代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等，其抑制骨吸收作用是第1代二膦酸鹽的1000～10000倍，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強的骨吸收抑制藥。人體對二膦酸鹽的耐受性一般較好，不良反應主要是胃腸道和食管的刺激反應。

2 骨形成促進劑

2.1 鈣 鈣治療骨質疏松癥的能力在于鈣能夠降低骨轉換，適用于基礎鈣攝入較低的人群，因此補充鈣劑是有意義的。北美和歐洲的學者主張，青少年及70歲以上老年人每日攝元素鈣1.0～1.2g，成人每日0.8～1g，絕經后婦女每日1～1.5g。

鈣劑是目前預防骨質疏松的最常用藥物之一。目前市場上鈣劑品種很多，有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣以及活性鈣等。碳酸鈣在胃內需經胃酸作用轉變為可溶性鈣鹽才能被吸收，老年人胃酸不足，會導致鈣吸收不理想。枸櫞酸鈣吸收優于碳酸鈣，可適用于老年患者。乳酸鈣和葡萄糖酸鈣水溶性較好，但含量較低。活性鈣因多數經高溫處理，活性成分水溶液呈較強的堿性，對機體的影響仍需深入研究。同時Winzenberg等[13]認為，單純補鈣效果不明顯，隨部位不同骨密度僅增加1.13%～2.05%，在腰椎和股骨頸上的效果不如前臂明顯，一旦停藥不能持續,而且發現其效果與劑量間關系不大。

2.2 活性維生素D 活性維生素D被認為是防治骨質疏松的基礎藥物，多與鈣劑合用治療老年人的骨質疏松癥。服用它可增加腸吸收鈣離子，保持正性鈣平衡；促進骨代謝；提高血鈣、血磷濃度，促進骨鈣化和成骨細胞功能；抑制甲狀旁腺激素分泌；刺激細胞分化；調節免疫功能。

現臨床常用的活性維生素D3制劑有1,25(OH)2D3(骨化三醇)、1α(OH)D3(阿爾法D3、蔭格旺)。其中，后者需在肝臟內羥化后才能真正變為活性維生素D。有研究以1,25-二羥維生素D3和阿爾法維生素D3治療絕經后骨質疏松，發現臨床癥狀及生化指標都有不同程度改善[14-15]。Porthous等[16]在評價補充維生素D3對預防跌倒和骨折的效果發現可以降低8%的絕經后婦女跌倒率，降低19%非脊柱骨折并增加骨密度，認為維生素D3有降低患者骨折發生率的趨勢。應用維生素D時需要定期測量尿鈣。

2.3 氟化物 氟化物可刺激成骨細胞增生，加強成骨細胞的募集分化，持久增加骨小梁的骨量。氟與磷灰石結合后形成氟磷灰石晶體，可更好地對抗因骨吸收導致的骨小梁穿孔，增加骨小梁的厚度，而對皮質骨無明顯改善。所以氟化物對骨強度的影響是雙向的，小劑量應用可以降低松質骨骨折率，大劑量應用反而使骨皮質變薄，增加骨脆性，使皮質骨骨折率增加。該類藥物的代表藥是特樂定。目前醫學界對于氟化物預防骨質疏松性骨折存在較多爭議。陳富強等[17]認為，特樂定有促進骨形成和提高骨密度作用，并且氟化物治療男女不同類型骨質疏松癥患者的機制是不同的。武明鑫[18]認為，適量的氟可以改善骨質疏松病人的骨量和骨代謝，但其適用譜很窄。

2.4 甲狀旁腺激素(PTH)甲狀旁腺激素主要是與成骨細胞上的特異性受體結合，通過環磷酸腺苷系統刺激成骨細胞分化和骨礦化，同時又可介導破骨細胞溶解骨鈣、吸收骨基質。因此，大劑量甲狀旁腺激素對骨起分解代謝作用，而間斷小劑量應用對骨起同化作用。該類藥物特立帕肽于2002年由美國FDA批準用于骨質疏松癥治療。Kung等[19]認為，對于亞洲絕經期后骨質疏松婦女應用特立帕肽比用降鈣素的效果更好。Burlet等[20]發現以20μg/d治療18個月，可增加脊柱骨密度約10%，降低脊椎骨折的65%和非脊椎骨折的53%，而且能夠改善骨結構。

2.5 雄激素 雄激素又稱為蛋白同化激素，有促進骨細胞增生、加速骨蛋白質合成和礦化、增加骨小梁的體積和骨量的作用。這類藥物適用于因衰老、運動減少、服用糖皮質激素導致的骨質疏松癥。常用的有睪酮、睪丸素等。給以雄性激素治療是有效的[21]，不僅可以終止骨質疏松的發展，而且還會使骨質疏松逆轉，一般需要6～12個月，可使骨密度上升。但性腺功能正常的骨質疏松患者不宜用雄激素。

2.6 他汀類藥物 他汀類藥物可以通過抑制HMG-CoA還原酶，激活破骨細胞的凋亡，減少破骨細胞的聚集并且強烈刺激骨形態發生蛋白基因表達和蛋白質分泌，促進成骨細胞性骨形成。賈慧英等[22]研究指出,辛伐他汀對大鼠糖皮質激素性骨質疏松有預防作用。但也有學者認為[23]目前上市的他汀類藥物用于全身骨刺激是不理想的。

2.7 維生素K 維生素K對骨質疏松的治療作用，主要是通過增加骨鈣素的合成和分泌，促進骨形成，抑制骨吸收，從而提高骨量。Iwamoto等[24]研究發現，絕經后骨質疏松婦女分別以維生素K(45mg/kg)和維生素D3(0.75mg/kg)治療2年，結果顯示患者骨密度增加顯著，而聯合應用則有協同作用。

2.8 鍶制劑 鍶制劑的作用機制是通過降低骨吸收、增強骨生成來維持平衡。目前認為它能夠持續增加骨密度，可用于骨質疏松的長期治療。其代表藥雷尼酸鍶已先后于2004年11月和12月在愛爾蘭和英國上市。Tropos[25]的研究顯示，本品可使新的非椎骨骨折危險性明顯降低，3年內發生髖骨骨折的相對危險性下降39%。Soti[26]的研究顯示，接受1～3年的治療后，椎體骨折和再次骨折的發生率可以減少40%～50%，并同時伴隨背痛和身體高度丟失的減少。

3 結語

骨質疏松癥的病因病機現在已基本明確，但對該病進行有效防治仍然是一個值得深入探討的課題。積極開發療效更為確切，尤其是針對控制骨形成特異性分子靶的藥物，將是今后骨質疏松癥藥物的研究方向。