帕金森病治療的進展

林泉峰 李俊燕

1)江西萍鄉衛生學校基礎醫學教研室 萍鄉 337000 2)江西萍鄉湘雅萍礦合作醫院藥劑科 萍鄉 337000

帕金森病(parkinson'sdisease,PD)又名震顫麻痹,是一種常見的老年神經系統慢性退變性疾病,據統計在全世界60歲以上人群中,其發病率超過1%,是中老年人常見的致殘疾患之一。帕金森病主要病理改變是中腦黑質致密部多巴胺(dapamine,DA)能神經元選擇性地調亡,使黑質—紋狀體通路DA釋放減少,從而導致基底節神經調節功能的紊亂,在臨床上表現為靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩和姿勢不穩等一系列癥狀[1-2]。目前PD的病因尚未清楚,一般認為是由遺傳、年齡、環境、氧化應激、以及自由基的產生導致線粒體功能喪失,免疫異常、興奮性氨基酸,近年來不斷有新的治療藥物出現,有更多的方法手段用于PD的不同階段治療。

1 藥物治療

PD的藥物治療屬于對癥治療,并且在其應用初期多數都有一些不良反應,消化道的癥狀最常見,如惡心、嘔吐等。所以每一種抗PD藥物的應用要采取“滴定”的方法:即從小劑量開始,緩慢增加劑量,在可耐受的不良反應的劑量范圍內,達到最佳的療效時便以該劑量維持治療”[3]。

1.1 左旋多巴類藥物治療 左旋多巴是目前最有效的治療藥物,被譽為PD藥物治療的“金標準”。左旋多巴作為多巴胺合成前體,通過主動轉運并轉化成多巴胺進入腦內補償缺少的多巴胺而發揮替代治療作用,使運動行為恢復正常。口服左旋多巴后近期的不良反應有惡心、嘔吐等胃腸道反應,長期使用可引起療效降低,運動障礙等后期并發癥。PD的藥物治療進展主要集中在左旋多巴的替代藥物和多巴胺神經元保護藥物上。

1.1.1 多巴胺受體激動劑:DA受體激動劑可直接刺激紋狀體上的DA受體,治療對左旋多巴胺效果差的病人。卡麥角林是目前半衰期最長的多巴胺能受體激動劑。實驗表明它還能逆轉使用左旋多巴而形成的運動障礙[4]。羅匹尼羅和普拉克索都是新型的非麥角堿類的特異性多巴胺受體激動劑,臨床試驗證實對PD患者早期單獨使用是安全有效的。并比單獨使用左旋多巴較少發生癥狀波動和運動障礙;對進展期的患者,與左旋多巴共同使用時也可以減少左旋多巴的用量[5]。普拉克索是歐盟已批準多巴胺受體激動劑,作為治療PD的一線藥物,遠期效果的臨床實驗表明它可以安全連續使用4年,在3年內持續產生作用,3年后運動神經元功能逐漸衰退,病情開始發展[6]。普拉克索還具有神經保護作用,可能與減少氧化應激有關[7]。

1.1.2 單胺氧化酶抑制劑:司來吉蘭是一種已經應用于臨床選擇性的單胺氧化酶抑制劑,可阻止兒茶酚胺的降解,以延長外源性和內源性多巴胺的作用時間,增加左旋多巴的療效,大量實驗證明它還具有神經保護作用,減少氧自由基的產生[8]。然而,已明確司來吉蘭不能阻斷疾病進展。雷沙吉蘭比司來吉蘭抑制效應強3～15倍,臨床試驗顯示它與左旋多巴合用時臨床效果好,安全劑量可達4mg/d[9]。

1.2 其他類藥物

1.2.1 抗氧化藥物:溴隱停和培高立特是長效多巴胺受體激動劑。兩者治療PD的機制均被證實與抗氧化作用有關[10]。

1.2.2 抗細胞凋亡藥物:雷沙吉蘭通過抑制線粒體內通透性的改變而阻斷了凋亡過程,并間接誘導抗凋亡基因Bcl-2和膠質細胞神經營養因子(GDNF)的表達,具有抗凋亡的作用。動物實驗顯示,長期給大鼠應用它的相關物還可以增加抗氧化酶超氧歧化酶的活性[11]。

1.2.3 神經營養藥物:動物實驗中神經節苷脂已被證明具有恢復多巴胺神經元功能的作用,臨床觀察結果表明較安慰劑有更好地改善運動功能的效果,而且無嚴重不良反應發生[12]。

1.2.4 調節非多巴胺神經遞質系統:抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)能神經元的興奮性,對于緩解左旋多巴治療失效和多巴胺神經元退行性病變都具有較好效果。金剛烷胺作為NMDA受體非競爭性拮抗劑,能減少運動障礙,具有神經保護作用,對PD具有較好的治療效果[13]。

2 外科手術治療

PD患者在中晚期以后,有許多病人不可避免地出現藥物療效減退和嚴重并發癥,通過藥物調整也無法解決,此時,適當的外科手術將是一個好的選擇。手術治療對肢體震顫和(或)肌強直有較好療效,但對軀體性中軸癥狀。如姿勢步態異常、平衡障礙無明顯療效。目前的手術方法主要有以下3種。

2.1 腦立體定向毀損術 腦立體定向毀損術是PD外科治療的主要方法之一,主要技術要點有:(1)選擇正確的治療靶點。近幾年的臨床資料表明,能獲得治療PD的最佳臨床效果的靶點是蒼白球腹后部[14]。以新技術導向的改進型蒼白球切開術不僅能達到傳統蒼白球切開術的效果。即消除震顫、僵直和痙攣,更重要的是能有效地改善以動作不能為代表的運動減少癥。(2)精確的解剖定位和功能定位。以斷層掃描成像技術(MRI、CT)和腦室造影技術的結合,能使靶點精確性提高到毫米數量級,是目前廣泛采用的解剖定位技術[15]。近年來微電極記錄及刺激技術的應用,解決了靶點坐標的術中確認問題。使定位的精確性大大提高。更重要的是,這種術中的功能性靶點確定,有效地消除了個體差異,術前MRI、CT定位的系統誤差和術中腦脊液流失造成的腦移位性偏差,代表著功能神經外科定位技術的發展趨勢[16]。2.2 腦深部電刺激治療(deepbrainstimulation,DBS) 隨著影像學和計算機技術的迅速發展,DBS的引入,使PD的外科治療正在由毀損術向DBS過渡[17]。DBS是利用腦立體定向手術在腦內某一特殊位置植入電極,通過刺激發生器產生脈沖,對腦深部神經核團進行慢性刺激。目前DBS治療PD的手術靶點主要有3個:丘腦腹側中間核(Ⅵm)、蒼白球內側部(GVi)和丘腦底核(STN)。目前認為STN為最佳靶點[18]。一般認為DBS可以產生與毀損相似的效果。DBS的優點是定位準確、損傷范圍小、并發癥少、安全性高,對震顫、強直和異動癥狀改善明顯,用于治療PD已顯示出強大的生命力和優越性,被認為是目前治療PD的最佳方法[19]。

2.3 伽馬刀治療 利用立體定向技術,以伽馬射線為毀損靶點的手段,給Vim核造成緩慢的破壞,達到治療效果。伽馬刀以侵襲小、并發癥少、無痛苦等為優點,但其作用緩慢,不如毀損術立竿見影,且費用高昂,限制了臨床應用[20]。

3 其他

3.1 細胞移植治療 PD主要是由多巴胺能神經元的變性死亡,從而導致腦內合成多巴胺能力減退引起的。若能將合成和分泌多巴胺的細胞移植入黑質紋狀體系統,替代已死亡的多巴胺細胞,理論上講是最為理想的治療措施。PD的細胞治療方法包括多巴胺能神經細胞移植、可分泌多巴胺的非神經元細胞移植和神經干細胞的移植。其中后兩種還處于實驗研究階段,短期內無法用于臨床。多巴胺能神經細胞移植治療PD的研究主要集中于用胚胎中腦組織細胞進行移植。1999年Lopez—Lozano等[21]研究者經臨床試驗報道了人胚胎中腦組織移植術的可行性,之后的很多學者進行了大量的動物實驗和臨床試驗,結合PET掃描研究,結果顯示移植物均能在PD患者腦中存活,并加強了多巴胺的傳遞作用,從而使強直、震顫等癥狀得到不同程度的改善,證實了其有效性。臨床試驗結果表明人胚胎中腦移植物的療效相比其他移植物來源是最好的,故目前該方法已用于臨床。但仍存在著許多難以解決的問題。如供體細胞來源不足和移植細胞成活率低,而且涉及諸多倫理問題,難以廣泛實施。為了解決同種細胞移植存在的上述問題,近來開始了異種細胞移植的研究,但這種方法短期內無法用于臨床。

3.2 基因治療 基于帕金森病的病因而進行替代治療的基因療法,已成為目前的研究熱點。基因治療PD的策略可以概括為:(1)植入促進多巴胺合成的酶基因來促進紋狀體內多巴胺的生成。酪氨酸羥化酶基因為 PD基因治療的首選[22]。(2)導入神經營養因子是保護多巴胺能神經元,延緩或是防止多巴胺能神經元進行性變性[22]。(3)在基因的水平抑制凋亡誘導基因或是導入抗細胞凋亡基因,抑制黑質紋狀體內多巴胺能神經元的細胞凋亡。

4 結語

目前,幾乎一致認為在PD的初期應先用各種抗PD藥物治療,手術治療只是最后考慮的一種治療手段。隨著PD發病機制研究的深入,有望在抗氧化、抗調亡和促進神經元再生等神經保護方面對PD病人的病情治療取得新的進展。

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