惡性腫瘤放射免疫治療技術的研究進展

唐軍

放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）是將針對腫瘤特異性抗原的單克隆抗體用核素標記后，對腫瘤細胞進行的靶向治療，也叫“生物導彈”。腫瘤放射免疫療始于19 世紀 50年代，最初是用多克隆抗體進行，劍橋大學的Kohler和Milstein 確立雜交瘤技術制備單克隆抗體后，單抗技術迅速發展，越來越多的單克隆抗體藥物問世，也使放射免疫治療技術得到革命性的進步。RIT的作用優點是與腫瘤抗原結合的物質如單克隆抗體（McAb）特異性的與目標位置結合，偶聯在抗體上的放射性核素為“彈頭”（治療劑），進行內放射治療，使腫瘤局部放射劑量比其他正常組織劑量明顯升高，達到對腫瘤特異性殺傷而對正常組織損傷小。本文就放射免疫治療臨床應用現狀及進展進行綜述。

1 血液系統惡性腫瘤的放射免疫治療

血液系統惡性腫瘤對放射性具有較高的敏感性，而且也是抗體容易到達的部位，因此 RIT 治療效果好。目前臨床上常用的是 CD20 核素標記的單克隆抗體[1]。2002年，美國 IDEC公司研制的替伊莫單抗（Zevalin?）是第一個被FDA 批準用于對其他治療方案無效的非霍奇金淋巴瘤；2003年，托西莫單抗（Bexxar?）也被 FDA 批準用于治療難治性非霍奇金淋巴瘤和CD20 陽性濾泡性非霍奇金淋巴瘤[1-2]。多項研究表明，RIT 對 B 細胞淋巴瘤的有效率可達70%～80%，完全緩解率達 35%～40%，毒性反應是可逆的[3]，但是對實體瘤效果欠佳。

Zevalin?是單克隆抗體 ibritumomab和連接螯合劑tiuxetan 經硫脲共價鍵結合而成。連接螯合劑 tiuxetan 對111In和90Y 具有很高的親和力，ibritumomab 抗體與B 淋巴細胞上的CD20 抗原結合。90Y 不發射 γ 射線，因此可以進行門診治療。一項 Zevalin?治療 30 例復發或化療耐受的低分級、濾泡型 B 細胞淋巴瘤療效的多中心臨床試驗顯示，其總有效率為83%，完全緩解率 CR 為45%，中位緩解時間為11.5個月，中位進展時間為9.4個月，1年無進展生存率為47%[4]。一項 zevalin 聯合足葉乙苷、環磷酰胺及自體干細胞移植治療 31 例復發的NHL的I 期臨床試驗顯示，2年總生存率及無瘤生存率為92%和78%，2 例死亡，5 例復發[5]。不良反應以血液學毒性為主，出現III 級或 Ⅳ 級血小板減少或粒細胞減少，經治療后恢復。其他的不良反應主要有口腔黏膜炎（發生率 81%）、惡心（發生率 84%），此外，有 3 例III 級心臟毒性反應，包括 2 例房顫，l 例充血性心衰，沒有出現人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）。在一項 zevalin 與利妥昔單抗對比治療復發/難治濾泡型或轉化型 NHL的有效性和安全性的III 期臨床試驗中，143 例受試者隨機分組。經過分析，zevalin 治療后總有效率（overall response rate，ORR）達 80%，而僅用利妥昔單抗治療后ORR 為56%（P=0.002）。完全緩解率，zevalin組達到 30%，而利妥昔單抗組僅 16%（P=0.02）。雖然 zevalin是否能提高總生存率（overall survival，OS）還不清楚，但 zevalin 治療后患者有效持續時間較利妥昔單抗治療延長 2個月[6]。

Bexxar?是 IgG2a型鼠源性抗 CD20 單克隆抗體（tositumomab）與放射性核素碘131I 相結合，利用抗體的特異性將放射活性碘帶至腫瘤部位，從而利用放射性殺死腫瘤，用于治療復發性或難治性非霍奇金淋巴瘤。同90Y 相比，131I 更易通過化學鍵與抗體相接，價格便宜，便于顯像和治療，但是131I 發射的γ 射線穿透力強，對人體正常組織可造成損害，患者在治療中和治療后1周內需要隔離。在一項 250 例晚期低分級 NHL 治療臨床試驗中，bexxar治療的總有效率為56%，CR 為30%，隨訪 44.6個月，30%的患者獲得長期緩解，中位疾病進展時間為5年[7-8]。主要不良反應是 III～IV 級中性粒細胞減少（50%）及血小板減少（43%），12% 患者出現刺激性甲狀腺激素水平的增高。

目前尚有90Y-Epratuzumab[9]、131I-chLym-1[10]放射免疫治療藥物尚在研究階段。epratuzumab是針對 CD22的特異性單克隆抗體，CD22 表達于75%～80%的淋巴瘤 B 細胞表面，與rituximab 不同的是，epratuzumab是人源的抗CD22 單抗，是免疫調節劑，對細胞生長抑制作用比 CD20更有優勢[9]。在一項由 54 名患者參與的研究中，總的來說90Y-Epratuzumab 治療的RR 為59%，CR為43%，在后期的跟蹤隨訪中，有 6 名患者疾病無進展期超過 1年，4 名患者無進展期超過 2年[10]。131I-chLym-1是 IgG2a 免疫球蛋白，是從人 Burkitts 淋巴瘤 Raji 細胞中提取抗原，免疫小鼠脾淋巴細胞后產生，對惡性細胞較正常 B 細胞具有更高的親和常數[11]。

2 肺癌的放射免疫治療

近年來，我國肺癌的發病率明顯上升，在城市中其病死率已居于首位。肺癌常用的治療方法有外科手術、放、化療等，雖然有一定療效，但是仍有許多患者因為一線治療失敗而導致腫瘤復發或者轉移[12-13]。目前在臨床使用的RIT 藥物僅有131I 標記的腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗（131I-chTNT）獲得 SFDA 批準，其他的如90Y-LC1、90Y-CC49、131I-2F7等處于試驗研究階段。

131I-chTNT是通過基因工程方法，將可變區小鼠抗體與恒定區人免疫球蛋白嵌合而成的單克隆抗體。由于實體腫瘤中心部位常有自發性缺血壞死，chTNT 易與壞死腫瘤細胞核抗原結合，利用放射性碘的β 射線的生物效應對壞死區邊緣的腫瘤活細胞進行殺傷，造成新的壞死，由內到外摧毀腫瘤達到治療目的。正常細胞能阻止大分子抗體進入，因此chTNT 不會對健康組織產生損傷[14]。131I-chTNT 治療放化療失敗的晚期肺癌的II 期臨床試驗在國內 8個腫瘤中心進行，可評價療效病例107 例，其中非小細胞肺癌 97 例（90.7%），療效為32%，化療組的總有效率為16.1%，131I-chTNT的治療效果優于常規化療；小細胞肺癌 10 例（9.3%），療效為60%，優于非小細胞肺癌；非小細胞肺癌病例中，治療鱗癌的有效率為46.2%，治療腺癌的有效率為24%。臨床上采用局部給藥和靜脈注射兩種途徑，局部用藥具有更好的濃聚作用、較小的副作用，而全身靜脈給藥對治療肺癌骨轉移的患者可以緩解轉移灶導致的臨床癥狀[15]。不良反應輕微、安全可靠。治療肺癌的不良反應主要表現為骨髓抑制（白細胞、血小板及血紅蛋白下降等），其發生率為35%～60%，發生率均低于常規化療。其他不良反應包括惡心、嘔吐等消化道反應，及肝功能受損、心律不齊、脫發、便秘、發熱、感染等偶發事件，患者一般無需特殊處理可自行恢復。無抗體反應（HAMA、HACA 反應陰性），無過敏反應。Yu等[16]通過不同給藥途經觀察了131I-chTNT對 43 例晚期肺癌患者的治療效果。22 例靜脈給藥的患者中有 2 例部分緩解，16 例穩定，4 例進展；16 例瘤內注射的患者有 l 例完全緩解，8 例部分緩解，7 例穩定；5 例聯合兩種用藥方式的患者中有 1 例完全緩解，1 例部分緩解，2 例穩定，1 例進展。研究結果提示，給予足量的放射免疫藥物對晚期肺癌患者有顯著療效。

LC1是 IgM 型抗人肺癌單克隆抗體，經免疫組化等試驗證實對幾種不同病理類型的肺癌有較強結合能力，將放射性的90Y 與抗肺癌單克隆抗體 LC1 耦合，制成免疫導向藥物（90Y-LC1）進行動物試驗，表明有治療作用[17]。CC49是抗 NSCLC 表面腫瘤相關糖蛋白 72（TAG-72）抗原的單克隆抗體，用90Y 標記后治療人非小細胞性肺癌，治療效果不甚理想，發生人抗小鼠過敏反應[18-19]。2F7 抗體是通過小細胞肺癌細胞株 H128 制備的Ig2a 型單克隆抗體，與靶細胞結合可應用于放射免疫治療，動物試驗顯示對小細胞肺癌有潛在的治療價值[20]。

3 肝癌的放射免疫治療

原發性肝細胞癌（HCC）的放射免疫治療自20 世紀80年代開展以來，國內外進行了大量的研究，已經取得一定成績。

早期就有應用抗甲胎蛋白抗體和抗鐵蛋白抗體進行的HCC的RIT 報道，米力等[21]用131I 標記抗肝癌鼠單抗（Hab18）治療原發性肝癌。2000年，劉志輝等[22]將125I-抗 AFP 用于治療手術不能切除的HCC。2003年，Peter等[23]發表了射頻消融術后應用131I-chTNT 輔助性放射免疫治療肝轉移癌的I 期安全性及顯像學研究，研究中選擇6 名肝轉移癌患者，在RFA 后靜滴131I-chTNT，顯示在手術部位有明顯聚集，8周隨訪病灶穩定，無新發病灶，其中2人生存期超過 15個月。我國 SFDA 于2006年批準了首個用于治療原發性肝癌的RIT 藥物131I-美妥昔單抗注射液[131I-Hab18F（ab’）2]。美妥昔單抗是由第四軍醫大學生物工程研究中心研制，是對肝癌細胞具有高特異性、高親和性的片段抗體，該抗體可以將放射性核素帶到腫瘤細胞，實現對腫瘤細胞的直接照射作用，抗體本身還可以通過抗體的細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞，同時阻斷其效應細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMP），以防止癌細胞擴散，從而達到治療作用[24]。許國輝等[25]發表的131I-肝癌單抗片段 HAbl8F(ab)2灌注治療原發性肝癌的臨床研究表明， 36 例HCC 患者經股動脈插管穿刺注入131I-美妥昔單抗注射液治療后6、12、18、24個月生存率分別為83.3%、58.3%、53.0%和44.4%，中位生存時間為19個月，未發生與治療藥物相關的嚴重并發癥。

4 RIT 技術的發展前景

RIT是近 20 多年來腫瘤治療學最主要的進展之一，是分子核醫學的最主要的內容之一。迄今為止，RIT 還未能被廣泛應用于臨床，國內外已經進入臨床應用階段的RIT 類藥物主要用于治療惡性淋巴瘤、肺癌、肝癌等，涉及其他領域的RIT 藥物大多數仍然在研究階段，如131I 標記單克隆抗體 C50 用于胃癌的治療[26]、131I-chTNT 在治療腦膠質瘤中的應用[27]、131I-chTNT-1/B 用于結腸癌的治療[28]。目前研究一個重要方面是增加抗體的靶向性，與外科手術和化療相結合 RIT 治療的綜合應用也取得令人滿意的效果，比如射頻消融術和131I-腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗治療肺癌的探討[29]、131I-美妥昔單抗聯合動脈內化療栓塞治療原發性肝癌[30]。隨著核醫學、免疫學及分子生物學等諸多學科的發展，更適合的放射性核素，特異性更強、親和力更高、制備更方便的新型載體會不斷出現，RIT 類藥物也將會源源不斷地運用到臨床中。

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