急性重癥胰腺炎與全身炎癥反應綜合征的發(fā)病機制及相互關系

葉 欣 ，趙洪川

（1.北京協(xié)和醫(yī)學院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世紀90年代Bone提出的一種新概念，從一個新的角度闡明多器官功能障礙綜合征（mutiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要病理生理及發(fā)生發(fā)展過程。SIRS既可一開始就是全身性的，也可先是局限性的，后發(fā)展為全身性的，前者稱為“單相速發(fā)型”，后者稱為 “雙相遲發(fā)型”。1991年8月美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會（ACCP）與危重病學會（SCCM）在芝加哥召開聯(lián)合會議[1]，提出SIRS具有以下4個特征：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸頻率＞20次/min或動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32mmHg；④外周血白細胞＞12×109/L 或＜4×109/L，或未成熟粒細胞＞10%。凡具備上述4種臨床表現(xiàn)中2種以上者，即可確診為SIRS。

1 SIRS的發(fā)病機制

SIRS的發(fā)生和病理機制尚不完全清楚，國內(nèi)有學者[2]認為可能與以下幾方面有關：

1.1 促炎/抗炎反應

促炎介質(zhì)主要包括：腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-1（interleukin，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8 和 IL-12、干擾素（interferon，IFN-γ）、血小板活化 因 子 （plateletactivating factors，PAF）、 白 三 烯（leukotriene，LTB4）等。抗炎介質(zhì)主要有 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、TNF-β 等。在促炎介質(zhì)中，TNF-α具有核心作用，是導致炎性介質(zhì)級聯(lián)反應的始發(fā)因子。IL-6升高較TNF-α延遲，約8h達高峰，動態(tài)監(jiān)測二者水平對SIRS的發(fā)生、發(fā)展有重要意義[3]。在抗炎介質(zhì)中，PGE2起核心作用，其抑制T輔助細胞Th2向Th1分化， 抑制 IL-2、IFN-γ具體表達及TNF-α、IL-1釋放及誘導IL-4、IL-10釋放。Th1細胞產(chǎn)生IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等炎性介質(zhì)，增強炎性細胞的細胞毒性作用，介導細胞免疫應答；Th2細胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎因子，促進抗體產(chǎn)生，介導體液免疫應答。促炎與抗炎反應作為對立雙方，正常時二者保持平衡，當促炎反應占優(yōu)勢時，則表現(xiàn)為SIRS。

1.2 細胞凋亡

凋亡（apoptosis）是細胞死亡的一種亞型。凋亡細胞固縮是由于K+、Cl-的泵出和水分丟失，可能有利于被吞噬[4]，其膜泡中明顯含有亞細胞器，能較長時間保持膜完整性。凋亡小體被吞噬細胞或其他細胞吞噬，不引起炎性反應[5]。近來研究[6]表明，半胱氨酸天冬酶（caspase）及其底物多聚二磷酸腺苷 （adenosinediphoephate，ADP）-核糖聚 合酶（poly ADP-ribose porymerase，PARP）在細胞凋亡中起重要作用。PARP可將ADP轉(zhuǎn)移給與DNA修復相關的酶，上調(diào)催化效率，生成ADP-核糖聚合物，利于DNA損傷的修復。在PARP高度表達或過度活化時，細胞消耗大量三磷酸腺甙（adenosine triphosphate，ATP），從而抑制細胞凋亡，發(fā)生SIRS[7]。

1.3 核因子 κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）

NF-κB是一類能與多種基因啟動子部位的位點特異性結合并促進轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)的總稱，存在于所有細胞中，是多種信號轉(zhuǎn)導途徑的匯聚點，不僅參與介導了免疫應答、病毒復制、細胞凋亡和增殖的多種基因表達調(diào)控，而且在調(diào)節(jié)炎癥反應的基因中起關鍵作用。

機體促炎和抗炎系統(tǒng)之間存在正負兩種反饋機制：TNF-α、IL-1 接受 NF-κB 的調(diào)控，而 TNF-α、IL-1 又可以促進NF-κB的激活及多種促炎細胞因子的合成，這是一類正反饋。在促炎因子激活的同時，IL-10等抗炎因子也被激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1等的產(chǎn)生和釋放，這是一類負反饋[8]。正常情況下這兩種反饋調(diào)節(jié)作用同時存在，調(diào)節(jié)炎癥反應的程度；但當炎癥刺激過強或持續(xù)存在時，正反饋作用占據(jù)主導地位，使炎癥反應失控，產(chǎn)生過度炎癥反應，造成機體損傷，表現(xiàn)為SIRS。

1.4 Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）

TLR是一類模式識別受體，通過識別不同病原體病原相關分子模式，在機體的天然免疫中起核心作用。 TLR是跨膜蛋白，具有一個跨膜區(qū)、胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。細胞內(nèi)有一與IL-1受體胞質(zhì)區(qū)極相似的Toll同源區(qū)，此區(qū)含有128個氨基酸，分成10部分，以α螺旋鏈與β鏈交替形成特征性折疊，其中TLR2、TLR4在SIRS發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。研究表明，SIRS患者早期，單核細胞表面TLR2 mRNA顯著上調(diào)，TLR2蛋白水平增加；TLR4 mRNA升高，但TLR4蛋白未見增多[9]。

1.5 巨噬細胞移動抑制因子（macrophage inhibitory factor，MIF）

MIF是一種主要由Th2細胞分泌的細胞因子，被認為在SIRS相關炎癥通路中起重要作用。MIF通過與其受體CD74連接，刺激多種SIRS相關致炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等的表達和分泌，同時刺激Th1細胞免疫活化，放大巨噬細胞功能[10]。在內(nèi)毒素誘導大鼠急性胰腺炎的研究表明，上調(diào)的MIF水平導致肺中TLR4的過度表達。

2 急性重癥胰腺炎的發(fā)病機制

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應。

急性重癥胰腺炎（serious acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的急重癥之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎性介質(zhì)在AP由輕型向SAP演進過程中以及SAP發(fā)生MODS中具有重要作用。在SAP中涉及的炎癥反應細胞包括粒細胞、單核巨噬細胞、血小板、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和成纖氧化氮維細胞等，還有凝血、纖溶、激肽和補體系統(tǒng)的介入。參與SAP時炎癥反應的炎癥介質(zhì)包括內(nèi)毒素 （endotoxin，ETX）、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF、花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素和白三烯）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（nitric oxide，NO）、NF-κB及磷脂酶 A2。 大量研究發(fā)現(xiàn)， 核因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB） 是基因轉(zhuǎn)錄的主要因子，在AP的發(fā)生、發(fā)展過程中，NF-κB的過度活化可引起多種炎性反應相關基因的上調(diào)，導致炎性介質(zhì)、細胞因子的大量產(chǎn)生而參與AP的炎性反應過程，促進局部的炎癥病變向全身多系統(tǒng)、多臟器發(fā)展[11]。

正常胰腺中測不到NF-κB的活性，但在AP中，不管是胰腺本身還是胰外臟器，NF-κB均明顯地被激活，而且其活化同細胞因子、趨化因子等的表達正相關。Yu等[12]采用雨蛙肽注射法制造大鼠AP模型后發(fā)現(xiàn)，可迅速誘導胰腺腺泡細胞產(chǎn)生活性氧簇，且脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫產(chǎn)生迅速增加，同時隨著κBa的降解，NF-kB被激活，TNF-α、IL-1及IL-6等細胞因子、黏附分子及血管活性物質(zhì)的基因表達明顯上調(diào)，引起白細胞貼壁、黏附，導致胰腺外組織器官炎性細胞浸潤。

3 SIRS與SAP的治療及預后的關系

有報道[13]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者發(fā)生SIRS的幾率接近100%，是引起SIRS的常見原因。即使當今對疾病的診療技術已有高度的發(fā)展，SAP的病死率仍高達16.3%[14]。SAP死亡主要有兩方面因素[15]：一是SAP的發(fā)病早期，SIRS導致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。有學者[16]認為其原因在于胰腺在自身消化的基礎上產(chǎn)生循環(huán)障礙和全身炎性介質(zhì)誘導的“瀑布式”炎癥反應。二是殘余感染和全身感染期，胰腺及周圍組織壞死感染所致的腹腔內(nèi)出血、消化道瘺及膿毒癥引發(fā)的遲發(fā)性臟器衰竭等并發(fā)癥[17]。

Hietaranta等[18]報道，SAP的早期全身并發(fā)癥與SIRS增加的頻度有關。雖然造成SAP全身嚴重并發(fā)癥發(fā)生的原因較為復雜，但若在早期積極有效地阻斷SIRS的進程、保護重要臟器，則可提高SAP的治愈率。目前對SAP的治療體系，仍以加強監(jiān)護為主的非手術治療占主導地位。

3.1 抗炎癥介質(zhì)治療

具體包括細胞因子受體抗體、可溶性細胞因子受體、IL-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑和TNF轉(zhuǎn)化酶抑制劑、巨噬細胞抑制療法、抑制性細胞因子、PAF拮抗劑、阻斷內(nèi)毒素作用及細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)。此類療法雖然對AP的治療有廣闊的應用前景，但目前仍存在以下問題：①AP發(fā)生時細胞因子網(wǎng)絡和免疫狀態(tài)的復雜變化尚未闡明。②單一細胞因子的治療往往不能取得滿意的效果，應該綜合研究聯(lián)合應用的效果以取得最佳療效。③由于細胞因子的生物學作用具有雙向性、多樣性、網(wǎng)絡性等特點，各細胞因子自身又在誘生、受體調(diào)節(jié)、生物學效應三方面相互作用，故應以“調(diào)”為主以達到細胞因子網(wǎng)絡的平衡。

3.2 生長抑素

近期的研究發(fā)現(xiàn)[19]：胰腺腺泡細胞對損傷的反應在評價疾病嚴重程度中起重要作用。從而進一步推斷：凋亡可能是對AP胰腺腺泡細胞的有利反應，腺泡細胞通過凋亡的方式來阻止壞死發(fā)生的現(xiàn)象可能會降低AP的嚴重程度。胰腺腺泡的凋亡指數(shù)與疾病的嚴重程度呈負相關[20]。

胰腺細胞的凋亡與胰腺損傷的輕重有關，這是因為胰腺細胞內(nèi)富含各種消化酶，這些酶的外泄將直接導致鄰近細胞的損害及胰腺自身消化。更為重要的是這些外泄的細胞內(nèi)容物可能作為刺激物召集巨噬細胞等炎癥細胞并激活其功能，使其分泌過量的炎性因子并進入血液，引起遠隔臟器的損害，甚至發(fā)生SIRS。

生長抑素對AP治療的機制包括：①抑制胰液和胰酶分泌；②松弛Oddi括約肌使胰液引流通暢；③刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，減輕內(nèi)毒素癥；④保護胰腺細胞；⑤抑制炎性滲出和白細胞趨化；⑥抑制血栓素B2的合成，改善胰腺組織微循環(huán)；⑦誘導損傷的胰腺細胞凋亡。

3.3 液體復蘇

液體復蘇這一新概念的提出至今尚不足10年。2002年曼谷會議制定的AP治療指南中，將液體復蘇列為SAP各項急救治療措施的首選。液體復蘇的要點是在發(fā)病數(shù)小時內(nèi)，實施足量、快速、有效的液體補充。迅速恢復體循環(huán)容量，防止全身多器官并發(fā)癥的出現(xiàn)。需注意的是，與失血性或因嚴重嘔吐、腹瀉引起的低血容量休克以及革蘭陰性桿菌引起的內(nèi)毒素休克不同。SAP早期出現(xiàn)的循環(huán)容量銳減和微循環(huán)障礙沒有或很少伴有水和電解質(zhì)丟失的顯性循環(huán)容量不足，且與突出表現(xiàn)為微循環(huán)衰竭的內(nèi)毒素休克亦不同。雖然SAP病理生理的主要矛盾為血漿和組織液非顯性丟失，但同時伴有大量炎癥因子、消化酶、血管活性物質(zhì)和出凝血異常因子所致的組織損傷。此外，患者的基礎情況、病情嚴重程度亦各不相同，體液失衡的類型和程度也差異很大，因此液體復蘇必須遵循個體化原則[21]。

各種炎癥介質(zhì)和細胞因子所造成的廣泛毛細血管漏出間質(zhì)水腫，共同導致其他重要臟器血流灌注下降和微循環(huán)障礙，成為MODS發(fā)生的重要原因。盡早開始液體復蘇治療，糾正血流動力學改變，可延緩或阻止胰腺或胰周組織進一步缺血壞死，避免SIRS反應進一步加劇。

具體實施方法和原則為：在動態(tài)監(jiān)測中心靜脈壓（central venous pressure，CVP） 或 肺 毛 細 血 管 楔 壓 （pulmonary capillary wedge pressure，PWCP）和血細胞比容的情況下進行擴容，并注意晶體、膠體比例，避免組織間隙中過多液體潴留。血漿、人體白蛋白以及低分子右旋糖酐等均是液體復蘇的選擇藥物。

3.4 血液濾過

血液濾過采用對流與吸附的方式，能有效清除血漿中的促炎細胞因子TNF、IL-8及血漿抗炎細胞因子IL-6，同時補充與濾出液量近似相等的置換液，最接近生理狀態(tài)，在維持內(nèi)環(huán)境平衡及循環(huán)穩(wěn)定上有獨特的優(yōu)越性。早期血液濾過治療SAP的機制可能為：清除TNF、IL-1等炎性介質(zhì)；調(diào)節(jié)免疫功能[22]；糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；降低高分解代謝；清除過多水分，減輕組織水腫，改善微循環(huán)。

目前國內(nèi)外已開展短期靜脈濾過 （short veno-venous hemofiltrition，SVVH）治療 SAP，取得了良好的臨床效果。但缺乏較為科學量化的標準，對采用連續(xù)或間斷、低容量或高容量血液濾過及治療時間等均存在爭議。湯耀卿[23]認為：SVVH屬于低容量血液濾過，僅適用于SAP過度炎性反應早期，作為預防MODS的有效措施，SVVH介入越早，療效會越顯著。姜坤等[24]認為：早期應用連續(xù)性血液濾過（continuous veno-venous hemofiltrition，CVVH）并不能有效改善總體預后，而反復或間歇短時血液濾過則相反，若聯(lián)合腹膜透析可能效果更好。

3.5 營養(yǎng)支持和腸粘膜屏障保護

SAP時靜息能量消耗升高40%～50%，每日能量補充約為每天30～35kCal/kg，高甘油三酯血癥時不宜使用脂肪乳。腸內(nèi)營養(yǎng)是避免腸衰竭的重要措施，與完全腸外營養(yǎng)比較，腸內(nèi)營養(yǎng)可以保持胃腸粘膜的完整性和腸道的微生態(tài)，減少細菌和內(nèi)毒素的易位，保持免疫功能，對代謝、激素和應激反應有益。唐承薇[25]認為早期開放腸內(nèi)營養(yǎng)的患者不僅沒有加重病情，反而康復更快。

SAP發(fā)生腸道衰竭的直接影響為腸道細菌移居至胰腺壞死組織而導致感染。間接意義上說，腸道細菌內(nèi)毒素進入體循環(huán)后，進一步刺激已活化的單核巨噬細胞，釋放過量的細胞因子和炎性介質(zhì)，促進SIRS發(fā)生，對胰腺等重要臟器構成“二次打擊”，誘發(fā)MODS。近年來采用了一些方法減輕AP時腸粘膜損害，包括：盡早恢復腸道動力；調(diào)節(jié)腸道菌群，改善宿主腸道微生態(tài)平衡；選擇性腸道去污；在AP發(fā)病后48h內(nèi)實施經(jīng)空腸腸內(nèi)營養(yǎng)，降低感染發(fā)生率，不刺激胰腺分泌；補充外源性生長因子和代謝必需物質(zhì)。

研究證實，AP無論病因如何，最終結果總是局部和全身性炎癥反應，這與炎癥介質(zhì)的過度生成有關。局部炎癥反應是機體的一種生理性保護反應，通常被局限在適當?shù)姆秶鷥?nèi)，當其程度和范圍上的異常擴大形成了過度的激發(fā)反應，便形成SIRS和MODS，對機體造成損害[26]。 許多有關SIRS的研究均將入住ICU病房作為入選標準，而忽視了它們的原發(fā)病，將不同病因所致的SIRS籠統(tǒng)地進行分析往往難以獲得令人滿意的治療效果。所以Baue等[27]提出應將研究建立在各種原發(fā)病的基礎上。

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