小兒噬血細胞綜合征的骨髓像特征分析

張素梅

(長春市兒童醫院,吉林 長春130061)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是一種少見,致命的血液系統疾病,是單核巨噬細胞增生性病癥。由于組織細胞增生伴有吞噬自身血細胞現象,并引起一系列臨床病理改變。臨床表現為:持續發熱,肝、脾及淋巴結腫大,全血細胞減少和肝功能及凝血功能異常,高甘油三脂血癥等。骨髓細胞形態特點可見組織細胞增多,并可吞噬血細胞。該病病因復雜,缺乏特異性臨床表現,易誤診和漏診。進展快,預后差,病死率高,需要早發現,早治療。現對我院2004年-2008年收治的10例噬血細胞綜合征做以下回顧性分析。

1 臨床資料

1.1病例來源及標本2004年1月-2008年12月,在本院血液科收治的10例,男孩6例,女孩4例,年齡均在 3歲以下,最大年齡 2歲9個月,最小年齡2個月,中位數年齡1歲6個月。本組病例中,肺炎支原體感染合并HPS的2例,敗血癥(銅綠假單孢菌)合并HPS1例,EB病毒感染合并HPS7例。

1.2臨床表現10例均有發熱(T:38.5℃-39.9℃)就診時熱程在9天到1個月不等。肝脾腫大9例,其中重度腫大8例,全身淋巴結腫大8例。

1.3實驗室檢查10例均有不同程度外周血二系或全血細胞減少,白細胞在1.5-13×109之間,中性粒細胞絕對值在0.2-3.5×109之間,血紅蛋白在45-100 g/L之間,血小板在 10-100×109/L。7例EB病毒感染合并HPS患兒其外周血異形淋巴細胞增多,0.5-0.60。肺炎支原體及敗血癥合并HPS者外周血以中性粒細胞為主,可見中毒顆粒及空泡變性,核左移現象。10例中均有肝功能異常,谷草轉氨酶(AST)120-450 U/L,谷丙轉氨酶(ALT)在200-3 000 U/L,甘油三脂2.56-6.04 mmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)248-2 256 U/L,5例凝血酶原時間延長18.7-20.0秒,纖維蛋白原(FIB)0.5-1.59 g/L。7例EB病毒感染合并HPS者EB病毒檢測,其VCAIgM及EB-NA-IgG滴度均不同程度增加,2例肺炎支原體感染合并HPS測定MP-IgM呈陽性,1例敗血癥合并HPS者患者血培養見銅綠假單孢菌生長,1例EB病毒轉化成相關淋巴瘤。

1.4治療方法將治療方案歸為兩組:(1)非化療組:應用抗感染(頭孢類抗生素+更昔洛韋)及支持(輸血/血漿/血小板)治療和/或免疫(丙球/激素/干擾素)治療。(2)化療組:選用國際組織細胞研究組提出的噬血細胞綜合征診斷及治療方案[1]。兩組中2例治療好轉出院,由于其未有后續治療復發而死亡,治愈3例,放棄治療自動出院2例,合并DIC、肝功衰竭、肺出血及多臟器功能衰竭的3例。

2 結果

10例均行骨髓細胞形態學檢查,其中骨髓增生型6例,骨髓有核細胞增生活躍,粒細胞、紅細胞系統增生旺盛,血小板散在少見;骨髓增生低下型4例,骨髓有核細胞增生低下或明顯低下,粒細胞、紅細胞系統增生減低或明顯減低造血細胞明顯抑制,非造血細胞相對增多,巨核細胞明顯減少,血小板少見。骨髓有核細胞分類計數3例見噬血細胞,分別為0.01、0.01、0.015,7例分類計數均未見噬血細胞,但觀察其全片在片頭、片周、及片尾部分均見到大小不一,形態各異的噬血細胞,主要吞噬有核紅細胞、紅細胞、中性粒細胞、血小板、淋巴細胞。EB病毒感染合并HPS者骨髓中出現噬血細胞的同時見數量不等的異形淋巴細胞(0.03-0.25)。敗血癥及肺炎支原體感染合并HPS者骨髓出現噬血細胞的同時其粒細胞系見核漿發育不平衡及巨幼樣變,中性粒細胞見中毒顆粒及空泡變性。

3 討論

HPS病因復雜,缺乏特異性病征,明確診斷困難很大,國際組織細胞學會制定了HPS診斷標準[1]:以下8條有5條符合即可診斷HPS。①發熱;②脾臟增大;③外周血至少兩系減少:Hb＜90 g/L,PLT＜100×109/L,中性粒細胞＜1.0×109/L;④高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥;⑤骨髓、脾臟或淋巴結中有噬血現象;⑥NK細胞活力降低或缺乏;⑦血清鐵蛋白≥500 mg/L;⑧骨髓細胞形態學檢查:骨髓涂片中組織細胞占3%,且噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞總數比≥1%,或在肝脾淋巴結中存在噬血現象。滿足5項標準即可診斷HPS。

本文10例臨床特征及實驗室檢驗結果符合噬血細胞綜合征的診斷標準。骨髓像的細胞形態學檢查是其有效、必要的檢查手段。HPS早期骨髓有核細胞呈增生活躍,多表現有反應性組織細胞增多,噬血現象不明顯,吞噬有核紅細胞及血小板等。疾病極期-晚期骨髓象有核細胞增生明顯降低,造血細胞明顯抑制,并出現較多噬血細胞,主要吞噬有核紅細胞、紅細胞、中性粒細胞、血小板及其它有核細胞。HPS診斷標準[2]噬血組織細胞增多至少占有核細胞的0.03以上或組織細胞≥0.05,和/或累及淋巴結、肝脾、肺及中樞神經系統組織學改變。一些病毒感染相關性HPS患者早期骨髓像可以是正常的,但出現骨髓有核細胞增生低下,隨之出現噬血細胞并逐漸增加。并伴有活躍吞噬血細胞現象,這是一個動態的發展過程[3]。本文10例確診為HPS的患者3例其骨髓有核細胞計數噬血細胞分別為0.01、0.01、0.015,余7例骨髓有核細胞分類計數均未見到噬血細胞,但觀察其全片在片頭、片周及片尾部分見到噬血細胞,因在推片過程中體積較大細胞多不均勻散在分布于片頭、片周及片尾部分,故骨髓分類計數并不一定能見到噬血細胞,尤其是發病初期,噬血細胞只少量散在分布且一次穿刺成功率不高,只能代表當時該區的骨髓情況,而不能代表全面骨髓的功能狀態。故對臨床高度懷疑、但分類記數未見噬血細胞的病例須細心瀏覽全片,繞骨髓膜環視一周,多部位,多張片觀察,必要時換部位多次抽取骨髓涂片鏡檢,以胸骨穿刺陽性檢出率最高,必要時行脾臟、淋巴結穿刺活檢。

噬血細胞在骨髓形態學改變較明顯,細胞表現明顯大小不等,且對吞噬血細胞的活躍程度及數量不同,早期吞噬細胞胞體較小,僅吞噬少量紅細胞及血小板,容易被忽視,造成漏診及延誤病情。噬血細胞在骨髓涂片中散在分布,形狀不規則,大小明顯不一(13-53 μ m),胞膜較厚,邊界較清晰,胞漿豐富,核小,單核或雙核,也有多核,多偏旁,核染色質致密,核仁1-2個,較模糊,吞噬血細胞的活躍程度不同,有幼紅細胞、紅細胞、中性粒細胞、血小板及細胞碎片。

EB病毒感染(如傳染性單核細胞增多癥IM)相關性HPS與惡性組織細胞增多癥(MH)臨床表現及血象改變極為相似,由于缺乏特異性鑒別診斷,故HPS與MH兩者間鑒別診斷較為困難[4],經常有誤診報道。EBV相關的HPS骨髓中同時出現較多異形淋巴細胞易與MH骨髓像中異常組織細胞相混淆,難以鑒別。目前國內鑒別HPS與MH主要依據臨床表現,細胞形態學或活體組織病理檢查,MH的確診必須在骨髓中找到一定數量的異常組織細胞、吞噬性組織細胞及多核巨細胞。骨髓取材困難或血小板低出血重不易行骨穿者,可用抗凝血離心沉淀以濃縮白細胞涂片找異常組織細胞[5],如骨髓中發現較多異形淋巴細胞而難與異常組織細胞鑒別時可同時進行外周血細胞形態學檢查。EB病毒感染相關性HPS骨髓中出現較多異形淋巴細胞的同時其外周血細胞形態亦會出現較多異形淋巴細胞。MH的外周血細胞形態很少出現異常組織細胞。異常組織細胞其胞體明顯大小不一,胞漿豐富,深藍染,核大,核染色質呈細網狀結構,核仁1-3個,大而顯,核仁改變是其重要特征之一。但真正鑒別有待對惡性組織細胞克隆標記物的進一步探討。

有報道HPS誤診為AA(再生障礙性貧血),HPS晚期與AA骨髓象有核細胞增生都呈明顯減低,造血細胞明顯抑制,而非造血細胞相對增多,前者可見活躍的噬血細胞,后者見較多以非造血細胞為主的骨髓小粒,觀察骨髓細胞形態的同時應密切結合臨床表現。

[1]盧新天,兒童噬血細胞綜合征.2005年全國小兒血液/腫瘤學術會議論文匯編.2005.64-67.

[2]沈豐一,潘祖玉.噬血細胞綜合征[J].上海醫學.2005;28(2):168.

[3]仇紅霞,張 日,馬勤芬,等.7例反應性噬血細胞綜合征的鑒別診斷及治療[J].臨床血液學雜志,2004,17(2):111.

[4]陳 哲,金敏威,程淑琴,等.噬血細胞綜合征與惡性組織細胞病[J].現代實用醫學,2002,14(3):140.

[5]孫培玉,劉曉紅.39例噬血細胞綜合征細胞學分析[J].臨床檢驗雜志.2001,19(6):379.