左卡尼汀的臨床應用進展

唐玉亮，常 剛

（1.第三軍醫大學第三附屬醫院藥劑科，重慶 400042；2.重慶醫科大學管理學院·重慶市醫學與社會發展研究中心，重慶 400016)

卡尼汀（carnitine)于1905年由兩位俄國科學家在肌肉提取物中首次被發現[1]，其分子結構式為3-羥基-4-氮-三甲氨基丁酸，有左旋和右旋兩種存在形式，但僅左旋體具有生物活性。左卡尼汀是一種廣泛存在于機體組織內的特殊氨基酸，為脂肪酸代謝的必需輔助因子，能促進脂肪酸經!-氧化進入三羧酸循環，產生能量，與機體的器官、組織代謝密切相關[2]。左卡尼汀的缺乏會導致能量供應障礙及脂肪酸代謝的各種中間產物累積酸中毒，出現心肌病變、心律失常、機體疲勞等癥狀[3]。現將左卡尼汀的臨床應用進展綜述如下。

1 藥理作用

左卡尼汀（levocarnitine)又稱左旋肉堿，是哺乳動物能量代謝必需的體內天然物質，由賴氨酸在肝臟合成，對細胞中能量的產生和轉運起重要作用。大部分生物體都具有合成左卡尼汀的能力，哺乳動物主要在肝、腎和大腦中合成[4]，心臟和骨骼肌中含量高，大部分以游離狀態存在，僅少數為酰基化狀態，其主要功能是促進脂類代謝。在缺血、缺氧時，心肌細胞卡尼汀含量減少，導致細胞內長鏈脂酰卡尼汀堆積，脂肪酸!-氧化障礙，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）水平下降，細胞膜和亞細胞膜通透性升高，堆積的脂酰輔酶A可致膜結構改變，膜相崩解而導致細胞死亡。及時靜脈補充左卡尼汀，可使堆積的脂酰輔酶A進入線粒體內，減少其對腺嘌呤核轉位酶的抑制，使心臟重新以脂肪酸氧化為主，心肌細胞內能量代謝得以恢復。左卡尼汀通過線粒體外膜上的卡尼汀脂酰轉移酶"和內膜內側的卡尼汀脂酰轉移酶#作用，使脂酰輔酶A在線粒體酶的作用下進行!氧化，左卡尼汀轉運脂肪進入線粒體的同時，又將!氧化的產物乙酰基運出線粒體，減少乙酰基在線粒體中與游離脂酰輔酶A的結合，從而提高線粒體中脂酰輔酶A的水平，有利于脂肪的進一步分解。左卡尼汀能調節乙酰輔酶A/脂酰輔酶A的比值，從而激活丙酮酸脫氫酶復合體的活性，促進葡萄糖的代謝。

2 臨床應用

2.1 心血管疾病

2.1.1 心力衰竭

心力衰竭是指各種原因導致的心臟結構和功能異常損害了心室的充盈和射血能力而出現的一種復雜的臨床綜合征，主要臨床表現為呼吸急促、易疲勞和體內液體潴留。心肌長期慢性缺血致能量供應不足或能量代謝失衡，會造成心肌細胞結構和心肌功能受損，導致超負荷心肌損害。喻文琴[5]將92例慢性心力衰竭患者隨機分為治療組50例和對照組42例，兩組常規治療相同，在此基礎上治療組以左卡尼汀3.0 g加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，1次/d，15 d后改為口服110 g，3次/d，總療程共3個月，3個月后超聲心動圖示治療組較對照組左室射血分數顯著提高，臨床心功能明顯改善。左卡尼汀輔助治療心力衰竭的過程，主要是通過補充心肌細胞能量代謝，減少心肌細胞因缺血缺氧而造成壞死和纖維化的程度，修復受損心肌細胞，恢復心臟的正常功能。

2.1.2 冠心病心絞痛

蘇慶豐等[6]將96例冠心病心絞痛患者隨機分為兩組，對照組僅行常規治療，治療組在常規治療的基礎上加用左卡尼汀2 g/d靜脈滴注，療程14 d，結果治療組總有效率為92%，明顯優于對照組的76.1%（P＜0.05)。研究者認為，常規治療以擴張血管為主，而左卡尼汀可通過增加缺血心肌組織毛細血管的形成改善心肌微循環[7]，從而在能量代謝、細胞保護、血管新生等多環節發揮作用。

2.1.3 心肌梗死

毛毳穎等[8]將76例心肌梗死合并心源性休克患者隨機分為兩組，兩組常規治療相同，治療組加用左卡尼汀3 g/d靜脈滴注，療程14 d，結果顯示治療組療效明顯優于對照組（P＜0.05）。Arsenian等[9]對急性心肌梗死的患者每天給予3 g左卡尼汀以及葡萄糖、胰島素、鉀和鎂后，病死率和循環衰竭發生率明顯下降。左卡尼汀對缺血-再灌注心肌細胞發揮保護效應，對穩定心肌細胞膜、挽救瀕臨壞死的心肌細胞、防止心肌壞死面積的進一步擴大發揮了作用，使急性心肌梗死患者的臨床癥狀有所減輕，病死率顯著降低，預后得到了改善。

2.1.4 蒽環類化療藥物所致心臟毒性

蒽環類抗腫瘤藥具有較強的心臟毒性，甚至可導致心肌病的發生，目前尚無特效藥[10]。范毅敏等[11]將60例具有蒽環類抗腫瘤藥所致心臟毒性表現的白血病或非霍奇金淋巴瘤患兒分為治療組和對照組，治療組予左卡尼汀50 mg/（kg·d)治療，對照組予常規治療（大劑量維生素C、維生素E、泛癸利酮)，兩組療程均為14 d。結果發現兩組治療后的心肌酶水平與治療前比較均明顯下降（P＜0.01)，治療組心肌酶水平明顯低于對照組（P＜0.05)；治療組治療后的心電圖及肌鈣蛋白!異常的改善情況亦優于對照組。蒽環類抗腫瘤藥的心臟毒性主要與氧化應激及其導致的凋亡、鈣超載、線粒體損傷相關，左卡尼汀恰能從以上環節多點干預。

2.2 腎臟疾病

2.2.1 慢性腎衰竭所致貧血

慢性腎衰竭患者產生貧血的主要原因是促紅細胞生成素減少，其次是紅細胞滲透脆性增加而生存時間縮短。臨床上慢性腎衰竭患者出現貧血，均要使用促紅細胞生成素來積極治療，但不同個體間效果差異很大，且促紅細胞生成素維持劑量也有差異。這種差異與促紅細胞生成素抵抗有關。有人認為，左卡尼汀缺乏是促紅細胞生成素抵抗的重要原因。Matsumura等[12]研究證實，紅細胞滲透脆性與總左卡尼汀水平及游離左卡尼汀水平呈負相關。補充左卡尼汀能提高紅細胞的Na+-K+-ATP酶活性，減輕長鏈酰基積聚，并參與膜磷脂再酰化的修復過程，提高紅細胞膜的穩定性，從而改善貧血。補充左卡尼汀治療后，重組促紅細胞生成素的用量可減少38% ～50%[13]。

2.2.2 血液透析相關性低血壓

血液透析相關性低血壓（intradialytic hypotension，IDH)是血液透析最常見的急性并發癥之一，發生率為30% ～40%，患者常出現肌肉痙攣、頭昏、乏力、惡心、嘔吐，甚至昏迷等癥狀，嚴重影響了透析的充分性及患者的生活質量。IDH的發生主要與自主神經功能紊亂、對血管加壓物質的壓力反射降低、舒血管物質生成增加、心臟及血管功能異常等有關。羅燕萍[14]對18例反復發生透析相關性低血壓的維持性血液透析患者使用空白對照、低溫透析、左卡尼汀以及聯合左卡尼汀和低溫透析4種方式治療，通過自身前后對照研究，比較血壓、臨床低血壓相關癥狀、透析相關性低血壓發生次數及低血壓干預次數。結果4組患者透析前血壓差異無統計學意義（P＞0.05)，透析中3個治療組的最低血壓均明顯高于對照組，有顯著性差異（P＜0.05），聯合治療組最低血壓明顯高于左卡尼汀組和低溫透析組（P＜0.05)。左卡尼汀和低溫透析可明顯降低透析相關性低血壓發生率、改善透析相關性低血壓相關癥狀，兩者聯合應用可進一步提高療效，無明顯不良反應，值得臨床推廣使用。

2.3 慢性肺原性心臟病

慢性肺原性心臟病患者常發生反復的氣道感染和低氧血癥，引起一系列體液因子和肺血管的變化，導致肺動脈高壓。王虹[15]將48例患者隨機分為兩組，試驗組23例采用靜脈滴注左卡尼汀配合常規治療，對照組25例單用常規治療，觀察兩組療效。結果顯示試驗組較對照組臨床顯效率明顯提高（P＜0.05)、心肌酶明顯降低（P＜0.05)。左卡尼汀有擴張冠狀動脈及體、肺血管的作用，對心臟有正性肌力作用，可改善心功能[16]；還可增加紅細胞流速，改善血液黏度，增加組織纖溶酶原激活物，減少血小板活化因子的合成，從而減輕肺原性心臟病患者的血液高凝狀態[17]，減輕肺動脈高壓。

2.4 男子不育癥

少弱精子癥是男性不育的一個重要病因，多種因素可導致其發生，因此治療方法也各不相同。左卡尼汀和（或）乙酰左卡尼汀作為一種靶向性明確、安全有效以及非激素類的治療藥物，單獨或聯合其他治療方法，在治療因炎癥等引起的附睪功能低下或障礙方面，近年受到廣泛關注。Lenzi等[18]報道對100例男子不育癥進行隨機雙盲對照的左卡尼汀補充療法，2 g/d，連續治療2個月后取得了較好的效果，精子的質量尤其前向運動精子的密度明顯增加，統計學處理有顯著性差異（P＜0.05）。近年來研究表明，左卡尼汀與精子密度、活動率、正常形態精子百分率等精液參數之間存在相關性[19]。目前已有采用左卡尼汀和（或）乙酰左卡尼汀治療少弱精子癥和弱精子癥等男性不育癥，并取得了一定療效的報道[20]。這為男子不育癥的治療提供了一個新的思路。

2.5 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV)感染而引起的一種傳染性疾病。HIV侵入人體后破壞人體的免疫功能，繼而發生一系列不易治愈的機會性感染和腫瘤，最后導致患者死亡。齊多夫定是最經典的抗HIV藥物，長期給予齊多夫定，線粒體的功能與結構均會發生變化，腺苷酸激酶、ADP/ATP轉換酶、"-DNA多聚酶等活性均受不同程度影響，出現能量供應障礙，從而導致多種組織器官功能障礙、外周血免疫細胞凋亡及外周神經病變等。在臨床研究中發現，AIDS患者接受齊多夫定治療的同時補充左卡尼汀,能減輕齊多夫定引起的不良反應[21]。左卡尼汀作為AIDS患者在齊多夫定等化療中的一個補充治療劑，具有減輕化療引起的肌病，改善脂質代謝，減少外周血細胞凋亡，提高免疫應答等多方面的作用。

2.6 間歇性跛行

間歇性跛行是常見的外周血管疾病臨床癥狀。血管內皮細胞產生的一氧化氮具有擴張血管作用，而外周動脈血管疾病患者血液中，一氧化氮含量明顯偏低，一氧化氮與氧化應激呈負相關。左卡尼汀乙酰轉移酶刺激劑——丙酰左卡尼汀（propionyl levocarnitine，PLC)能擴張外周微動脈血管，改善微循環。它具有的抗氧化性，可使外周血管疾病患者有效改善跛行癥狀[22]。PLC在間歇性跛行患者運動康復過程中具有協同作用，主要通過提供能量來改善缺血肌肉的代謝和運動能力，從而提高跛行患者的絕對跛行距離。

2.7 減肥

研究人員發現，左卡尼汀也可用于減肥。在一組動物試驗中，將24只肥胖貓分為兩組，一組為對照組，另一組給予左卡尼汀250 mg/d口服，兩組均予維持能量需求的60%熱量（251 J/g)以達到理想體重。18周后兩組體重均明顯下降，左卡尼汀組下降23.7%，對照組下降19.6%，且左卡尼汀組體重下降速度明顯較快[23]。肉堿不足可導致脂類代謝紊亂，使脂類物質在肌纖維和肝臟中積累導致肥胖，而左卡尼汀即左旋肉堿，是動物體內的一種內源性物質，在脂肪氧化過程中起重要作用，具有一定的減肥作用。

3 結語

左卡尼汀是一種類似于維生素類的營養物質，已被用來治療多種疾病，在臨床上還可用于全腸外營養，以及急慢性肝炎、肝硬化、慢性肝功能不全、缺血性腦血管疾病、肌肉萎縮、糖尿病、產后子宮收縮不良的輔助治療等，已成為一種有重要臨床價值的藥物，應用前景廣闊。隨著研究的不斷深入，左卡尼汀的其他臨床作用及意義還將不斷被揭示。

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