紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進展

齊 云，劉 杰，張 濤

（1.西南藥業股份有限公司，重慶 400038； 2.重慶醫科大學，重慶 400016；

3.重慶醫藥工業研究院責任有限公司·重慶市化學制藥工程技術研究中心，重慶 400061）

紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進展

齊 云1，劉 杰2，張 濤3

（1.西南藥業股份有限公司，重慶 400038； 2.重慶醫科大學，重慶 400016；

3.重慶醫藥工業研究院責任有限公司·重慶市化學制藥工程技術研究中心，重慶 400061）

紫杉烷類藥物具有良好的抗腫瘤活性，然而其極差的水溶性卻限制了臨床應用。為了擴大紫杉烷類藥物的應用范圍，各種給藥系統相繼被開發。該文簡要綜述了現已上市紫杉烷類制劑和處于各研發階段制劑的研究進展，展望了紫杉烷類抗腫瘤藥物研究的方向。

紫杉烷；制劑；載藥系統；進展

20世紀60年代初，美國國家癌癥研究所(NCI)首先從紅豆杉中提取分離出一種具有獨特的紫杉烷(taxane)骨架結構的二萜類化合物紫杉醇(paclitaxel),并發現其具有廣譜的抗腫瘤活性。此后40多年,在世界范圍內形成了紫杉烷類抗腫瘤藥物的研究熱潮，其中代表藥物紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于乳腺癌、宮頸癌、非小細胞肺癌以及前列腺癌的臨床治療。紫杉烷類化合物可與微管蛋白的亞基結合以及通過激活多條信號轉導通路，誘導腫瘤細胞凋亡[1]。盡管紫杉烷類化合物具有理想的抗腫瘤效果，但制劑開發卻一直受到其極差的水溶性的制約，時至今日美國FDA批準上市的制劑也僅有3種。為解決這一問題，傳統制劑學采取了大量加入表面活性劑(聚氧乙烯蓖麻油、吐溫－80)的做法，但會直接導致如過敏反應、神經毒性等嚴重不良反應。開發不含或低含量表面活性劑的紫杉烷制劑，已成為其制劑研究的主要問題。現就紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進展介紹如下。

1 美國FDA已批準上市的制劑

1.1 泰索（Taxol）

泰索（紫杉醇）由百時美施貴寶公司研發并于1992年批準上市，是第一個批準上市的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要適應證包括非小細胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等。由于紫杉醇水溶性極差（溶解度只有0.25!g/mL），故制劑中使用了聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1∶1的混合液作為助溶劑，紫杉醇質量濃度為6 mg/mL,使用前可用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋到最終給藥體積。使用的這種助溶劑可以導致多種不良反應，比較明確的包括過敏反應和神經毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環中形成的小微粒子能將紫杉醇分子包裹，從而阻礙藥物發揮作用[2]。

1.2 泰索帝（Taxotere）

賽諾菲－安萬特公司生產的泰索帝（多西紫杉醇注射劑）于1996年批準上市，是半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物。吐溫－80，它是將藥物溶解于表面活性劑吐溫－80中（40 g/L）后分裝，臨床使用前以13%乙醇水溶液稀釋至10 g/L，而在給藥時進一步以5%葡萄糖溶液稀釋，使最終藥物質量濃度達到0.3～0.9 mg/L。由于吐溫－80具有溶血性且黏性大，注射后仍可能會產生明顯的過敏反應[3]。

1.3 Abraxane

Abraxane注射用混懸液由美國阿博利斯科學公司生產并于2005年批準上市，由于沒有加入聚氧乙烯蓖麻油和吐溫－80，有效地避免了表面活性劑帶來的過敏反應[4－5]。Abraxane為紫杉醇白蛋白納米粒，已被批準用于轉移性乳腺癌。該藥采用了具有靶向作用的納米粒子白蛋白包覆技術（NabTM），將生物相容性蛋白質與藥物相結合，形成無定形納米級含藥微粒。納米微粒在其中起“運輸器”的作用，可作為載體在體內輸送像紫杉醇一樣具有疏水性的藥物，并利用腫瘤對白蛋白的吸引力形成靶向[6]。

2 已進入臨床研究的制劑

2.1 DHA-紫杉醇（Taxoprexin?）

該藥是將天然脂肪酸DHA與紫杉醇共價結合，以前體藥物的形式聚集到腫瘤組織。其處方中含有比普通紫杉醇注射液更少的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，因此可能具有更小的致敏作用[7]。

2.2 聚谷氨酸紫杉醇(XyotaxTM)

該藥是紫杉醇與一種生物可降解聚谷氨酸聚合物的結合體。這種聚合物技術創造出了一種新化學實體，能將更多更有效的活性化療藥選擇性地輸送到腫瘤部位。與正常組織的血管不同，腫瘤組織血管對聚谷氨酸這樣的分子呈多孔性。臨床前研究表明，XyotaxTM能被腫瘤血管優先捕獲，而相對少地進入正常組織，因此它可能比現有化療藥更有效且嚴重毒副作用更少[8－9]。

2.3 膠束化紫杉醇(Genexol-PM)

聚合物膠束技術是近年來興起的一種新型納米給藥系統，它采用兩親性脂類分子包裹藥物，大小僅20～50 nm，可以提高藥物的生物可降解性和降低排斥反應，同時可作為難溶性藥物的輸送載體。Genexol－PM就是這種新型納米材料和傳統抗腫瘤藥物紫杉醇的完美結合。Genexol－PM的研制過程中用到了Samyang公司的美國專利技術——生物降解的聚膠粒(micelle polymer)制劑技術。該技術可以溶解疏水性化合物，故在提高藥物劑量時不會增加毒性。臨床前的動物模型試驗顯示，Genexol－PM的最大耐受劑量是泰索的40倍，即具有向腫瘤部位給予更大劑量藥物的潛力。與傳統的紫杉醇相比，Genexol－PM表現出了更高的人體耐受性，從而表現出更好的抗腫瘤效果，但不良反應與紫杉醇基本相似[10－11]。

2.4 Paclimer?

Paclimer?給藥系統是通過溶劑蒸發法將紫杉醇和高分子生物可降解材料P（DAPG－EOP）制成載藥量為10%（w/w）的微球，其粒徑范圍為20～200!m，平均粒徑為53!m，在體外釋放試驗中能以每天1% ～2%的釋藥量持續釋放90 d[12]。

3 處于基礎研究的制劑

3.1 聚合物膠束載藥體系

紫杉醇聚合物膠束：Donga等[13]以聚乙二醇單甲醚－b－聚(1－乳酸)為兩親嵌段共聚物制備了紫杉醇聚合物載藥膠束，粒徑約為140 nm；對MCF－7的細胞生長試驗表明，該載藥體系對腫瘤細胞有毒性且不亞于泰索；不過藥代動力學試驗顯示，該載藥體系的半衰期是泰索的2.75倍，故較后者更能實現在體內的長循環。王彩霞等[14]用透析法制備了紫杉醇的聚乙二醇－共軛亞油酸(PEG－CLA)聚合物膠束給藥系統，膠束粒徑約為100 nm，粒徑分布較窄，載藥量最高約為6%；通過熒光探針法測得聚合物PEGCLA的臨界膠束濃度(CMC)約為1.99×10－5mol/L，遠遠低于小分子表面活性劑，因而該聚合物載藥膠束系統具有較好的熱力學穩定性。此外，作為膠束疏水段的共軛亞油酸是一種不飽和脂肪酸，對胃癌、皮膚癌、前列腺癌有明顯的抑制作用，與紫杉醇共同作用于腫瘤細胞，可能會產生協同作用，提高治療效果。Hennink課題組[15]以聚[N－(2－羥基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]－b－聚乙二醇[p(HPMAm－dilactate)－b－PEG]為兩親嵌段共聚物制備了具有較小粒徑分布的紫杉醇載藥膠束，平均粒徑約為60 nm。聚[N－(2－羥基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]的溫度敏感性使其在水溶液中具有較低的臨界溶解溫度，試驗表明，通過調節乳酸側鏈的長度，可將該聚合物的霧點(clo9d point)控制在10～65℃。

多西紫杉醇聚合物膠束：Le Garree等[16]以聚N－乙烯基吡咯烷酮－D，L－聚丙交酯聚合物（PVP－b－PDLLA）制備了紫杉醇和多西紫杉醇的PVP－b－PDLLA37%聚合物膠束，其中多西紫杉醇PVP－b－PDLLA37%聚合物膠束的載藥量為4%(質量分數)，粒徑約為20～25 nm，在25℃的5%葡萄糖溶液中重新分散后可穩定48 h。從紫杉醇聚合物膠束的體內數據可見，它可明顯提高紫杉醇的溶解性，使血藥濃度增大，藥效增加，毒性降低，同時最大耐受劑量也明顯增加。由此推測，多西紫杉醇聚合物膠束也會顯示出類似的抗腫瘤活性。

3.2 紫杉烷脂質體

脂質體(liposomes)最初作為一種生物膜的研究模型應用，目前已經成為一種定向藥物載體。紫杉醇的脂質體是一種很有發展潛力的藥物載體，但由于網狀內皮系統(RES)及血中蛋白、酶等因素影響，使其難于進入臨床。而新型脂質體在靶向性、穩定性和包封率等方面較普通脂質體有所改進，可望較快進入臨床。Sharma等[17]采用熱敏脂質制備的紫杉醇熱敏脂質體，可以完全消除聚氧乙烯蓖麻油帶來的毒副作用，有效提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，并減輕了毒副作用。方瑾等[18]采用新型偶聯劑SATA，將抗人體大腸癌的單克隆抗體與載有紫杉醇的脂質體偶聯制成免疫脂質體。該脂質體可以大大提高脂質體的主動靶向性，且穩定性良好，抗體活性保留完好，體外細胞毒性高于普通脂質體。PEGs脂質體是在脂質中摻入二棕櫚酸磷脂酰乙酸胺(DPPE)等類脂的PEG衍生物制備而成，PEG－DPPE可以阻止脂質體表面與血漿蛋白中的調理素相互作用，屏蔽RES對脂質體的識別，從而導致脂質體穩定性的提高和RES吸收比率的降低。PEGs脂質體由于原料易得、價格適中、無免疫毒性而格外受到重視，是長循環脂質體最重要的研究方向[19]。陳大兵等[20]采用乳化蒸發－低溫固化法，以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)－PEG2000進行表面修飾，制備的紫杉醇脂質納米粒的體內消除半衰期(t1/2"，10.06 h)較普通納米粒和注射劑大大延長(后兩者 t1/2"分別為 2.63 h和 1.36 h)，另外其藥－時曲線下面積(AUC)也顯著較高，其藥效亦有所增強。

3.3 微球

微球是一種生物物理靶向載藥制劑，材料來源包括高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，其中合成高分子材料乳酸－羥基乙酸共聚物（PLGA）具有生物相容性好、生物降解可控且降解產物毒性低、緩釋等優點，已成為紫杉烷類微球開發的熱點材料。王思銘[21]制備了一種以生物可降解聚合物PLGA[poly(D，L－lactic－CO－glycolic acid)]為材料的紫杉醇微球，體外釋放時間長達30 d，體內注射28 d后也未表現出明顯的血液毒性；治療荷PC－3M腫瘤裸鼠20 d，可有效抑制腫瘤細胞生長，抑瘤率為60.35%。Jiang Liu等[22]通過噴霧干燥制得PLGA－PTX微球（粒徑大約為1～8!m），再將其制成可植入的凝膠；小鼠體內試驗證明，該給藥系統具有很好的淋巴靶向治療作用，可控制腫瘤的淋巴轉移。

4 結語

紫杉烷類藥物極差的水溶性而使其臨床應用受限，現有制劑如泰索、泰索帝也存在著比較嚴重的不良反應。不過Abraxane的上市標志著新一代不含聚氧乙烯蓖麻油等表面活性劑或含有很少表面活性劑的制劑正不斷地成熟。在基礎研究方面，紫杉烷聚合物載藥膠束體系在載藥量及緩釋等方面已能達到較好的效果，脂質體制劑在靶向性、穩定性和包封率等方面也有所改進，這些將成為紫杉烷類藥物研究的熱點。隨著各種新型藥物傳遞系統的涌現和成熟，紫杉烷類抗腫瘤藥物的應用范圍必將更加廣泛。

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Research Advances of Antineoplastic Preparations of Taxanes

Qi Yun1,Liu Jie2,Zhang Tao3
(1.Southwest Pharmaceutical Co.Ltd.Chongqing,China 400038; 2.Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016;
3.Chongqing Research Institute of Pharmaceutical Industry· Chongqing Engineering Research Center for Chemical Pharmaceutical,Chongqing,China 400061)

Taxanes have good antineoplastic activity,but the clinical application has been limited owing to the poor water solubility.Various drug delivery systems have been developed to overcome this disadvantage.The paper reviews the commercial preparations of taxanes and preparations on different development stage,and predicts the further progress direction.

pacilitaxel;preparation;drug delivery system;progress

R979.1

A

1006－4931(2010)04－0013－03

張濤，碩士研究生導師，教授級高級工程師，本文通訊作者，（電子信箱）zzhtao@qq.com。

2009－10－16)