Bevacizumab在糖尿病視網膜病變治療中的應用

許昌林，金 杰，趙成和

（吉林省延吉市西羅亞眼科中心，吉林延吉 133002）

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是常見的糖尿病并發的眼部微血管病變，其病情加重時毛細血管閉塞而導致視網膜處于缺血狀態，同時血管內皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）產生增多[1]。 VEGF 為一種內皮細胞選擇性促有絲分裂原，是引起血管滲漏和血管新生一系列連續反應的關鍵因子[2]。VEGF在正常的視網膜組織中呈低表達，但是增生期DR和非增生期DR中VEGF的表達均增加[3]。VEGF可破壞視網膜內層內皮細胞間的緊密連接而視網膜的通透性增加，視網膜血管滲漏，導致血-視網膜屏障（blood-retina barrier，BRB）破壞和新生血管形成，最后可致視網膜脫離[4]。貝伐單抗（Bevacizumab，商品名：Avastin），是VEGF的全長單克隆抗體，對人VEGF的所有亞型都具有特異性親和力，能結合和阻斷所有VEGF的異構體，2004年經美國FDA批準為治療結腸癌的藥物。自2005年，Rosenfeld等用于年齡相關性黃斑病變以來[5]，Bevacizumab在眼科各領域，尤以新生血管性疾病的研究及應用在全世界范圍活躍進行。本文就Bevacizumab在糖尿病視網膜病變治療中的應用作一簡述。

1 糖尿病黃斑水腫的治療

在發達國家，糖尿病性黃斑水腫是引起視力下降的首要原因，在糖尿病患者中約10%發生，糖尿病史20年以上者高達29%[6]。其病因為視網膜色素上皮和血管內皮之間的BRB破壞而血管通透性增加所致[7]。糖尿病性黃斑水腫作為DR常見的病理改變，在增殖期與非增殖期均會發生[8]。Ozkiris[9]報道，糖尿病黃斑水腫患者玻璃體腔注射Bevacizumab時黃斑中心厚度較注射前平均減少33%，并可提高視力。Jeong等[10]的研究表明，Bevacizumab對各種類型的黃斑水腫均可有效地減少黃斑中心厚度，其中囊樣及漿液性水腫相對于彌漫性水腫的療效更顯著。Bevacizumab對于糖尿病彌漫性黃斑水腫，可有效地提高視力和減少黃斑中心厚度，但為保持療效，建議1年至少需要注射3次[11]。Minnella等[12]認為，Bevacizumab通過重構新生血管內側的BRB而減少新生血管的滲漏。對于頑固性糖尿病黃斑水腫如激光光凝和玻璃體注射激素治療無效的患者，Bevacizumab也有一定的療效[13]。然而研究中發現，黃斑缺血較重的病例注射后療效明顯不如黃斑缺血不明顯的病例。所以，注射前通過眼底熒光血管造影了解黃斑部缺血程度，對預后療效判明很重要[14]。

2 dR增殖期的治療

DR增殖期玻璃體出血或白內障等屈光介質混濁以及有前房出血的新生血管性青光眼或角膜水腫等病情下，很難或不能施行全視網膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）治療。如病情持續進展，纖維血管增殖和虹膜新生血管等并發癥加重而預后視力很差。此時亟需替代或輔助激光或手術治療的措施。Spaide等[1]報道2例都為增生性DR患者引起玻璃體出血，并有局限牽引性視網膜脫離，未涉及黃斑。PRP治療無效，予以1.25 mg Bevacizumab玻璃體內注射后，視力顯著提高，視網膜新生血管明顯衰退，玻璃體出血完全消退，牽引性視網膜脫離大小沒有改變。Chang等[15]的報道指出，對19例20 眼的增殖期糖尿病視網膜病變者注射Bevacizumab，注射1周后10 眼中新生血管完全消退；在注射4周后通過眼底熒光血管造影觀察，除1 眼外，9 眼中均消退了有滲漏的活動性新生血管并視力顯著提高；但發現在注射8周以后新生血管逐漸再生。其他研究也表明，Bevacizumab 注射以后其療效持續12周左右，此后需再注射才能有效控制病情[16]。

3 與激光光凝并用

目前，眼底激光光凝已成為治療單純性DR和預防新生血管最主要的治療方法[17]。在接受PRP的不少患者中，因新生血管持續再生或復發而需追加光凝，還有4.5%左右因玻璃體出血而最終接受玻璃體切割術[18]。研究發現，在施行PRP治療前，玻璃體腔注射Bevacizumab對減小新生血管區域和玻璃體出血的吸收均有效，能提高PRP治療的安全性和有效性，可以將并發癥的風險降到最低[11]。此外，在PRP治療后新生血管持續再生時，Bevacizumab的注射對病情的控制很有效[19]。Choi等[20]報道，在高危增殖性DR治療中Bevacizumab注射1周后施行的PRP治療組較單獨施行PRP治療組在前3個月提高視力及新生血管消退、抑制黃斑水腫、術后玻璃體出血等各方面均療效更顯著，但是在第6個月時，兩組表現無明顯差異，表明各研究中Bevacizumab 的療效持續時間略有不同，但單次注射療效很難持續至6個月。

4 玻璃體切割術前應用

目前玻璃體切割術是治療增殖期DR的有效方法，可清除玻璃體積血，解除玻璃體視網膜牽拉，去除內界膜，并可復位脫離的視網膜，加以施行激光光凝，從而維持和提高DR患者的視力；但是沒有完全性玻璃體后脫離的DR患者，通過玻璃體手術清除玻璃體皮質和后界膜難度高、并發癥多，費用也較高。玻璃體出血是增殖性DR玻璃體切割術后出現的最常見的并發癥之一，因術者不同發生率在12%～63%之間[21]。目前的藥物性玻璃體切除術多數以曲安奈德術中輔助，但是在玻璃體腔內注射后其形成白色小團或沉著于黃斑部而影響術后眼底觀察和施行激光光凝術[22]，但Bevacizumab是無色透明而玻璃體腔內注射后眼底觀察不會受影響。在Rizzo等[23]的研究中，在22眼玻璃體手術前注射Bevacizumab病例中因新生血管顯著消退而簡化手術并縮短時間，平均手術時間為57 min，未注射Bevacizumab群的平均手術時間為83 min。還有研究表明，玻璃體切割術前使用Bevacizumab，術中易除去纖維血管增殖膜，明顯減少玻璃體出血等并發癥而顯著提高術后視力[14]。在注射Bevacizumab時機方面雖有些爭議，但大多在術前3～14d注射，取得了較滿意的療效[24-25]。

5 展望

DR是目前世界范圍內致盲的主要病因之一。在我國，隨著糖尿病患者的增多，DR發病趨勢也逐年上升，已成為眾多學者及公共衛生關注的焦點之一。DR治療目前主要有藥物治療、玻璃體切割術、激光治療等3種方式。目前DR治療中激光光凝的有效性已普遍認可。然而激光光凝本身是對視網膜組織的破壞過程，術中誘發疼痛，術后可出現周邊視野缺損、黃斑水腫、玻璃體出血等并發癥[26]。近年來，隨著DR發病機制的深入研究，為藥物的臨床應用提供了理論基礎，使藥物治療成為目前DR臨床治療的焦點。其中Bevacizumab在DR治療中因療效顯著和價格低廉而備受國內外很多學者的關注。目前，該藥雖未批準上市用于玻璃體腔注射，但在動物實驗研究和臨床試驗研究中已證實其明顯的治療作用。藥物相關的全身副作用有血壓升高、短暫性缺血發作、腦血管意外等，眼部副作用有感染、葡萄膜炎、白內障進展、急性視力喪失、視網膜中央動脈阻塞、視網膜下出血、色素上皮撕裂、牽拉性視網膜脫離等，但這些副作用的發病率均很低[27]。因糖尿病患者較非糖尿病患者免疫力相對低下而注射Bevacizumab時應格外注意眼內炎發生。PACORES（Pan-American Collaborative Retina Studygroup）發表的安全性報告中指出，玻璃體腔內注射Bevacizumab后12個月未發現有意義的術后合并癥，認為是比較安全可行的治療手段[28]；而且目前大多數研究也支持術式比較安全的上述觀點。

綜上所述，Bevacizumab在DR治療中具有廣闊的應用前景，但目前尚無給藥最佳時機和最佳劑量的確切標準，還有對再次給藥的療效判斷以及間隔時間，對藥物長期療效以及安全性等各方面的研究也較缺乏。今后需長期大樣本資料的隨訪，以對其安全性作出更精確的判斷；通過實驗及臨床的深入研究，探明和解決臨床中出現的問題。

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