疑似頭孢哌酮舒巴坦致藥物性粒細胞缺乏癥藥物熱1例

楊升偉，錢掩映

(1.浙江省臺州市中西醫結合醫院內一科，浙江 臺州 317500;2.溫州醫學院附屬第二醫院內分泌科，浙江 溫州 325027)

粒細胞缺乏癥是抗甲狀腺藥物甲巰咪唑所致罕見而致命的藥物副作用，一旦發生應使用廣譜抗生素和集落刺激因子，而抗生素頭孢哌酮舒巴坦導致藥物熱的報道相對較少。在此報道1例粒細胞缺乏癥患者在接受頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療過程中出現藥物熱的個案，提示臨床應正確識別藥物熱，有效避免抗生素濫用及醫療資源的浪費。

1 臨床資料

患者女，35歲，既往體健，否認食物藥物過敏史，因“心悸、手抖、消瘦1月”于2009年11月11日到某院外科就診。查甲狀腺功能示 FT3為 24.5 pg/mL(2.5～3.9 pg/mL)，FT4為 5.12 ng/dL(0.61 ～1.12ng/dL)，促甲狀腺激素(TSH)為 0(0.3 ～5.6 μIU/L);血常規示白細胞計數4.5×109/L(4×109～10×109/L)，中性粒細胞計數2.3×109/L(2×109/L);肝功能正常;甲狀腺超聲檢查示甲狀腺彌漫性腫大，血供增加，見火海征。診斷為甲狀腺功能亢進癥，予甲巰咪唑片(商品名賽治，默克公司)10 mg，利血生片20 mg，3次/d。12月10日患者出現咽痛、咽部梗阻感，伴咳嗽、咳痰，無發熱、畏寒。12月16日來我院查血常規示白細胞計數1.1×109/L，中性粒細胞計數為0，次日收住入院。體格檢查示心率120次/min，甲狀腺Ⅱ度腫大，質地軟，咽部充血，雙側扁桃體Ⅰ度腫大，兩側咽隱窩可見膿點，雙手無震顫，未見突眼。予重組人粒細胞集落刺激因子(商品名瑞白，齊魯制藥廠，批號為20090632)升白細胞，300 μg皮下注射，1次/d;靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦注射液(商品名舒普深，輝瑞制藥有限公司，批號為95839101)3.0 g，每12 h給藥1次。入科查心臟B超、肺部CT及肝、膽、脾、胰、腎、輸尿管超聲均未見異常，先后兩次血培養均未見細菌生長。12月17日檢查示ANTITGAb為 277.16 IU/mL(0～4.11 IU/mL)，ANTITPOAb為 379.53 IU/mL(0 ～10.35 IU/mL)，FT3為 8.59 pg/mL，FT4為 2.58 ng/dL，TSH 為0，白細胞計數1.3×109/L，中性粒細胞計數0.008×109/L。患者入科前后一直無發熱，咽部膿點消失，血常規逐步回升至正常。12月24日白細胞計數1.71×109/L，中性粒細胞計數0.21×109/L。12月26日(治療第10天)凌晨患者出現發熱，最高38℃，無畏寒、寒戰，體格檢查未發現陽性體征，未經處理患者發熱癥狀自行消失;復查血常規示白細胞計數4.08×109/L，中性粒細胞計數0.41×109/L。當天停用重組人粒細胞集落刺激因子，患者午后出現發熱，最高39.6℃，伴畏寒、寒戰。患者訴發熱期間全身無力、頭痛、肢體酸痛，熱退則上述癥狀消失。體格檢查示右頜下可捫及1枚約5 mm×8 mm的淋巴結，觸痛明顯，質韌，余無陽性體征。發熱持續1 h后體溫自行恢復正常，作血培養。12月27日凌晨、午后及12月28日凌晨再次出現發熱，最高38.5℃，癥狀同前，作血培養。核對醫囑發現患者發熱均在靜脈滴注抗生素后2 h出現。12月28日復查血常規示白細胞計數4.32×109/L，中性粒細胞計數2.53×109/L。考慮藥物熱，于當天下午停用抗生素，觀察3 d后患者未再發熱，無任何不適，兩次血培養結果均示陰性。

2 討論

據流行病學調查，粒細胞缺乏癥相當罕見[1-3]，其中藥物引起的粒細胞缺乏癥占多數，在相關的藥物中除化療藥物外甲巰咪唑是較常見的原因。甲巰咪唑作為較常用的抗甲狀腺藥物，致粒細胞缺乏癥的發生率很低，約0.35%[4]，為罕見藥物副作用，目前機制不明，鑒于該類患者血中可檢出抗中性粒細胞抗體，被認為與免疫相關。日本的研究表明，可能與DRB1＊08032組織相容性抗原相關[5]。甲巰咪唑引起的粒細胞缺乏癥多在用藥后約3個月內出現，個別病例甚至長達1年[4，6]。粒細胞缺乏癥表現各不相同，以發熱最多見[4，7]，但也可無發熱，僅表現為咳嗽、畏寒、咽喉部干燥、口腔潰瘍或流涕、全身不適等，但同時須識別粒細胞缺乏的不典型癥狀。多數學者認為，該藥物引起粒細胞缺乏癥與藥物劑量并無聯系。日本的研究顯示，初始30 mg治療劑量相對于15 mg的初始劑量發生粒細胞缺乏癥的幾率更高[8]，但令人懷疑的是，并未發現呈濃度依賴現象，且該研究并非隨機對照研究。多項研究均推薦粒細胞缺乏癥患者選擇應用廣譜抗生素，可有效減少死亡率[9-11]。至于是否須同時應用集落刺激因子，目前有爭議，多數研究仍支持應用集落刺激因子，少部分研究表明其并不能有效縮短病程[12-13]，可能與研究者應用的劑量相對較小有關。這些研究應用的劑量為50～200 μg，事實上臨床上常用的推薦用量為300 μg。

頭孢哌酮舒巴坦是第3代頭孢復合酶抑制劑，因其廣譜抗菌活性，臨床應用相當廣泛，在粒細胞缺乏癥患者中也常有應用。其發熱發生率約0.5%，寒戰及頭痛發生率約0.04%。但文獻報道頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)引起的藥物熱較少，國內文獻僅報道3例，均為國產注射液，且均在首次注射時出現[14]，不能排除是否為輸液反應。藥物熱多在用藥7～10 d時出現，最常見的機制為個體對藥物的特異性反應，即機體被致敏后出現發熱，若已致敏，則發熱可迅速發生，可有畏寒、寒戰、皮疹或嗜酸性粒細胞增多，但并不常見。若停藥后上述癥狀消失則須考慮藥物熱，或排除其他感染后再次用藥后癥狀復現，則更支持藥物熱[15]。

該例患者在用藥后10 d感染控制、血常規回升至正常時出現發熱，停藥后未再發熱，局部體征消失，故患者藥物熱診斷成立。至于是否為頭孢哌酮舒巴坦引起的藥物熱，因該患者同時使用集落刺激因子，須排除集落刺激因子導致藥物熱可能。患者停用集落刺激因子后3 d均發熱，均在輸注抗生素后出現、停用抗生素后消失，故集落刺激因子引起的藥物熱可能性不大。若要證實確為頭孢哌酮舒巴坦誘發的藥物熱，須行藥物激發試驗，但有引起更嚴重藥物副作用的風險，不符合醫學倫理。本例藥物熱考慮為藥物致敏機體而發生，若再次接觸該類藥物，則有過敏性休克風險，應警告患者慎用類似藥物[15]。本例為粒細胞缺乏癥患者，若不能正確識別藥物熱，勢必導致其他輔助檢查的開展和更廣譜抗生素的應用。因此，正確識別藥物熱，可有效避免廣譜抗生素的濫用和醫療資源的浪費。

[1]Ibánez L， Vidal X， Ballarín E， et al.Population-based drug-induced agranulocytosis[J].Arch Intern Med，2005，165(8):869-874.

[2]Garbe E.Non-chemotherapy drug-induced agranulocytosis[J].Expert Opin Drug Saf，2007，6(3):323-335.

[3]Hamerschlak N，Maluf E，Biasi Cavalcanti A，et al.Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries-the Latin Study:a multicenter study[J].Eur J Clin Pharmacol，2008，64(9):921-929.

[4]Cooper DS.Antithyroid drugs[J].N Engl J Med，2005，352(9):905-917.

[5]Tamai H，Sudo T，Kimura A，et al.Association between the DRB1＊08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease[J].Ann Intern Med，1996，124(5):490-494.

[6]Bartalena L，Bogazzi F，Martino E.Adverse effects of thyroid hormone preparations and antithyroid drugs[J].Drug Saf，1996，15(1):53-63.

[7]Huang CH，Li KL，Wu JH，et al.Antithyroid drug-induced agranulocytosis:report of 13 cases[J].Chang Gung Med J，2007，30(3):242-248.

[8]Takata K，Kubota S，Fukata S，et al.Methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves'disease is more frequent with an initial dose of 30 mg daily than with 15 mg daily[J].Thyroid，2009，19(6):559-563.

[9]Paul M，Soares-Weiser K，Leibovici L.Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia:systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2003，326(7 399):1 111.

[10]Paul M，Yahav D，Fraser A，et al.Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Antimicrob Chemother，2006，57(2):176-189.

[11]Chukwuemeka O，Michael ND.Beta-Lactam/beta-lactamase inhibitor combinations: pharmacodynamic considerationsand possible role in the management of bacterial infections in the neutropenic host[J].J Antimicrob Chemother，1998，41:43-49.

[12]Junichi T，Shiro N.Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis:How Has Granulocyte Colony-Stimulating Factor Changed Therapy？[J].Thyroid，2005，15:3.

[13]Fukata S，Kuma K，Sugawara M.Granulocyte Colony Stimulating Factor(G-CSF)does not impove recovery from antithyroid drug-induced agranulocytosis:a prospective study[J].Thyroid，1999，9:29-31.

[14]王 玲，張寶輝.頭孢哌酮舒巴坦鈉致藥物熱3例[J].實用全科醫學，2008(6):68.

[15]Benjamin A，Lipsky MD，Jan V，et al.Drug Fever[J].JAMA，1981，245(8):851-854.