抗真菌藥物的耐藥機制及其臨床意義

抗真菌治療,藥敏結果與臨床療效常遵循“90-60”原則——敏感真菌感染,90%用相應的抗真菌藥物治療有效；而耐藥真菌,治療有效率為60%。臨床耐藥性即指臨床用抗真菌藥治療敏感菌感染失敗的情況。

常見侵襲性真菌感染的病原菌為念珠菌屬,對吡咯類的主要耐藥機制為：①外排機制,兩大轉運子基因家族CDR和MDR編碼細胞膜外排泵,藥物濃度降低。②靶位改變,作用靶位甾醇14α去甲基酶的編碼基因ERG11發生突變,阻斷吡咯類與該酶結合。③上調靶酶,靶酶基因拷貝數增加、轉錄水平上升和降解減少,靶酶表達增加。④旁路途徑,基因ERG3突變,導致麥角固醇耗竭和中間代謝物積聚使吡咯類失去作用靶位。曲霉對吡咯類的耐藥機制與念珠菌屬類似,但相關基因位點不同。多烯類抗真菌藥以兩性霉素B為代表,念珠菌對兩性霉素B耐藥罕見,但已有MIC值增高的報道。絲狀真菌對多烯類敏感性較差。曲霉屬中,過去對兩性霉素B最敏感的煙曲霉也出現了耐藥株。兩性霉素B與細胞膜上麥角固醇結合,形成孔蛋白通道,改變跨膜電位,破壞細胞功能。ERG3基因缺陷導致麥角固醇合成不足,產生耐藥；另外,催化劑活性增高使氧化損傷敏感性下降也是機制之一。棘白菌素類阻斷β-1,3-D葡聚糖的合成,破壞細胞壁結構和功能。棘白菌素類對念珠菌和曲霉作用很強,但對接合菌、隱球菌、毛孢子菌、足放線病菌和鐮刀霉等均無作用。念珠菌屬繼發耐藥與編碼β-1,3-D葡聚糖合成酶的FKS1基因點突變有關；新生隱球菌耐藥機制可能有葡聚糖合成酶產生點突變、外排泵或降解旁路。氟胞嘧啶可阻斷DNA和RNA的合成,一些酵母因胞嘧啶通透酶基因突變而對氟胞嘧啶先天耐藥,而繼發耐藥與氟胞嘧啶代謝酶缺陷有關。

近期深部真菌病的臨床試驗表明僅靠藥敏試驗不能有效指導臨床用藥。藥敏試驗有作用而臨床治療無效,稱為臨床耐藥性。臨床耐藥性常見于：①經驗治療或先發治療所采用的藥物未能覆蓋患者的致病真菌,或患者因接受各種免疫抑制藥物或免疫調節劑治療,導致免疫重建炎癥綜合征,其臨床表現掩蓋了抗真菌藥的治療效果。②真菌負荷過重,某些菌株毒力過強。③藥物間相互作用、用藥劑量不當或嚴重不良反應。④藥物不易進入感染部位,或某些真菌可在留置導管等異物表面形成生物膜。⑤療程不足,抗真菌治療所需療程較長,可能導致患者依從性差。⑥忽視基礎疾病的治療。

目前抗真菌藥物中尚未發現耐藥質粒或轉座子導致的耐藥性播散。臨床耐藥性是臨床醫師必須注意的問題。

Kanafani ZA,Perfect JR.Antimicrobial resistance：resistance to antifungal agents：mechanisms and clinical impact.Clin Infect Dis,2008,46(1)：120-128.