炎癥因子與腫瘤

廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的復(fù)雜的防御反應(yīng)。炎癥的反應(yīng)過程包括一系列復(fù)雜的生理變化，其中心環(huán)節(jié)是血管反應(yīng)，即:液體和白細(xì)胞的滲出。150年前，Virchow最初發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與癌變之間存在關(guān)聯(lián)，隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥和感染是腫瘤發(fā)生的一個重要的原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過25%的癌癥都是由于慢性感染或其他類型的慢性炎癥所引起的［1］。炎癥的來源是很廣泛的，包括微生物和病毒感染、接觸過敏源和自身免疫性疾病。急性炎癥反應(yīng)通常是有益的，尤其是在微生物感染和組織損傷應(yīng)答中。一個調(diào)控良好的免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤的產(chǎn)生［2］。但是，慢性炎癥是有害的，通常可以促使細(xì)胞癌變。慢性炎癥有多種可以致癌的機(jī)制，這包括誘導(dǎo)基因突變、促進(jìn)血管生成、改變基因狀態(tài)和促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面。炎癥可以改變癌基因和抑制癌基因 (包括蛋白質(zhì)編碼基因和非編碼小分子RNA基因)的表達(dá)和轉(zhuǎn)化，以促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)變。

而炎癥致癌的作用，主要通過一些炎癥因子作為媒介，其中大量的活性氧和氮類，炎性細(xì)胞因子和趨化因子的異常表達(dá)，增加環(huán)氧合酶 －2(COX－2)和核因子 κB(NFκB)等因素是引起癌變的有利條件。這些因子相互作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

1 炎癥因子促進(jìn)腫瘤生長

在炎癥致癌的過程中，炎癥因子主要是通過改變細(xì)胞的生存微環(huán)境，起到促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用以及誘導(dǎo)細(xì)胞的致癌或抑癌基因的突變來起作用的。

NFκB是炎癥致癌過程中主要的調(diào)節(jié)因子。在正常情況下，NFκB被kappa B抑制，在炎癥的刺激下，kappa B磷酸化而抑制作用消失，這使得活化的NFκB進(jìn)入細(xì)胞核而激活靶基因，包括轉(zhuǎn)錄炎癥有關(guān)基因 (如:細(xì)胞因子和趨化因子，一氧化氮合酶 (NOS)2，COX－2和腫瘤壞死因子(TNF)α)。NFκB通過增加幾種促進(jìn)細(xì)胞周期基因的表達(dá)量，促進(jìn)細(xì)胞增殖，形成了致癌的微環(huán)境。NFκB在炎癥引起的癌癥中起著不可或缺的作用。在移植瘤模型中，NFκB活性增加可導(dǎo)致腫瘤體積增大，抑制NFκB的作用，將減少肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生率［3］。

內(nèi)源性活性氧、活性氮 (O2－、NO、H2O2、OH、ONOO－、HOCL)的主要來源是天然免疫細(xì)胞 (巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞)。在炎癥的急性期，“呼吸爆發(fā)”可引起這些化合物的釋放，從而在病原的清除中發(fā)揮重要作用［4］。持續(xù)的炎癥 (慢性炎癥)使細(xì)胞長期暴露于ROS/RNS環(huán)境中，這將導(dǎo)致基因組改變 (DNA鏈斷裂和堿基修飾)、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過氧化、通過翻譯后修飾激活信號傳導(dǎo) (即RNS是MAPK和AP－1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的介質(zhì);通過ATM或ATR，NO能誘導(dǎo)p53的翻譯后修飾)，或特異誘導(dǎo)抗凋亡基因(AIF)［5，6，7］。這些機(jī)理使 ROS/RNS 產(chǎn)物及天然免疫系統(tǒng)與腫瘤的增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來。此外，氧化應(yīng)激還與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMT－1)活性或MBP結(jié)合力的受損有關(guān)，從而將氧化應(yīng)激與表觀遺傳學(xué)改變聯(lián)系起來［8］。更新的研究表明，ROS誘導(dǎo)的應(yīng)激可引起組蛋白去乙?；福?及DNMT－1的募集，從而導(dǎo)致啟動子的超甲基化和基因沉默［9］。高濃度的一氧化氮可導(dǎo)致DNA損傷，刺激腫瘤生長和增強(qiáng)其侵襲浸潤的能力。

使用可拮抗COX－2作用的非甾體類抗炎藥，可使大腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤的風(fēng)險降低。臨床研究表明，非甾體類抗炎藥可阻止結(jié)腸腺瘤的形成，從而發(fā)現(xiàn)COX–2可作用于結(jié)腸癌的早期階段［10，11，12］。

CXCL1是第一種被發(fā)現(xiàn)的，可促進(jìn)黑色素瘤生長的趨化因子;IL－6與異構(gòu)的gp130/IL－6受體結(jié)合后，可激活激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路，導(dǎo)致多種癌基因表達(dá)增加。最近已證明在結(jié)腸癌中IL－6與炎癥介導(dǎo)的腫瘤啟動和增殖有關(guān)［13］。有兩個研究小組已證實:在小鼠DSS/AOM模型中，－6缺失的小鼠并不會患結(jié)腸炎相關(guān)的惡性腫瘤;在腸上皮細(xì)胞中，IL－6的作用由 STAT3介導(dǎo)［14，15］。

2 炎癥因子促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移

炎癥反應(yīng)與腫瘤轉(zhuǎn)移的血管生成的信號通路幾乎一致。其中，COX－2在腫瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用。環(huán)氧合酶2(COX－2酶)是一種炎癥反應(yīng)介質(zhì)，很容易受到炎癥刺激，它能催化前列腺素的生產(chǎn)，包括前列腺素E2和血栓素A2(TXA2)［16，17］。在小鼠模型中，角膜新生血管的地區(qū)可檢測到環(huán)氧合酶表達(dá)上調(diào)［18］，而當(dāng)COX－2被抑制時，血管生成被阻斷［19］。

趨化因子也是腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移中最受到重視的因子。IL －1α和IL －1β特異性結(jié)合I型中IL －1受體，誘發(fā)炎癥的反應(yīng)。IL－1α/β信號，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克、移植物抗宿主病、動脈硬化、哮喘、成人T細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病的血管生成有關(guān)。用IL－1α/β，腫瘤壞死因子－α和活性氧類刺激體外的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，將導(dǎo)致VEGF－A，F(xiàn)GF－2，IL－8和纖溶酶原的增加［20，21，22］。動物實驗證實，IL －1α 和 IL －1β 是血管生成和腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的必要因子［23，24，25，26］。在移植癌細(xì)胞模型中，這些刺激血管生成炎性細(xì)胞因子是通過上調(diào)增強(qiáng)各血管生成因子和基質(zhì)金屬蛋白酶來產(chǎn)生作用的，因為敲除IL－1α和白細(xì)胞介素－1β可阻斷這種作用。

CXCR4/CXCL12軸目前被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移中最主要的機(jī)制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其表達(dá)上調(diào)與多種惡性實體瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。Müller等報道，人乳腺癌細(xì)胞系高表達(dá)趨化因子受體CXCR4及CCR7，乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶也高表達(dá)CXCR4和CCR7，而在乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位如淋巴結(jié)、肺、肝臟和骨髓則高水平地表達(dá)其配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF－1)(CXCL12)和CCL21［27］。在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠制作的人乳腺癌移植瘤模型中使用抗CXCR4的單克隆抗體能有效地抑制肺部轉(zhuǎn)移，提示趨化因子及受體的同步高表達(dá)在決定乳腺癌器官特異性轉(zhuǎn)移部位上起著非常關(guān)鍵的作用，也說明抗CXCR4單克隆抗體在抗腫瘤方面具有應(yīng)用價值。越來越多的研究證實，趨化因子受體與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。Kato等對79例患者手術(shù)切除的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織進(jìn)行的研究表明，所有患者的癌組織均表達(dá)CXCR4，而高表達(dá)者伴有廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示CXCR4在乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移中起重要作用［28］。李芳等研究指出，CXCR4/CXCL12在卵巢癌組織以及癌性腹水中含量增加，由此推出CXCR4/CXCL12系統(tǒng)與卵巢癌有密切關(guān)系［29］。

3 炎癥因子在腫瘤治療中的作用

Van－Rooijen開發(fā)了一種新的，針對巨噬細(xì)胞的靶向藥物。這種藥物可減少腫瘤血管的生成，而且可抑制表達(dá)IL－1β 的肺癌的腫瘤生長［30］。通過阻斷 NFκB 和 AP －1，以及選擇性的COX－2抑制劑，可有效抑制IL－8刺激依賴的血管生成作用和減少MMP－9的產(chǎn)生［19，31］。Li等研究證明，CXCL1、CXCR2的中和抗體可以抑制高轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌細(xì)胞株的增殖能力［32］。Huang等報道，將人類黑色素瘤細(xì)胞系注入裸鼠制作動物模型，然后給予抗IL－8抗體治療，3周后與對照組相比較，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移受到明顯抑制，且抗IL－8抗體顯著抑制了基質(zhì)金屬蛋白酶2啟動子活性和膠原酶活性，降低了基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)和血管生成，增加了腫瘤細(xì)胞的凋亡，可見抗IL－8抗體對治療黑色素瘤有重要意義［33］。Lin等報道，特異的抗IL－8中和抗體可抑制IL－8介導(dǎo)的腫瘤侵襲和血管新生［34］。Ping等對惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究中，證實CXCR4在腫瘤治療中是一個重要的靶點，抗腫瘤藥物“諾帝”可以抑制CXCR4介導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤血管原性細(xì)胞因子IL－8及血管內(nèi)皮生長因子，從而影響腫瘤的發(fā)展進(jìn)程［35］。

4 結(jié)語

雖然炎癥因子的生物學(xué)作用的分子機(jī)制及其與其他細(xì)胞因子之間的相互作用機(jī)制還沒完全明了，但是炎癥因子在腫瘤生物治療中的作用已受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。通過可致癌的各種炎癥因子的受體拮抗劑、抑制劑、中和體以及炎癥因子修飾物來阻斷異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，應(yīng)該可在一定程度上阻止腫瘤的發(fā)生及阻斷其浸潤轉(zhuǎn)移。炎癥因子及其受體的應(yīng)用有望成為新的腫瘤治療策略與手段。

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