全球抗腫瘤藥研究新進展

林能明

（浙江省腫瘤醫院，杭州市 310022）

進入21世紀，隨著現代醫學的發展和腫瘤分子機制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發碩果累累。自2005年至今，美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMEA）正式批準上市的抗腫瘤藥有24個（孤兒藥除外）。據不完全統計，2010年全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤新藥達470多個，共涉及2760余項臨床研究，其中Ⅲ期臨床試驗達231項，涉及新藥50多個[1]。本文擬就其相關研究進展作一綜述，供醫、藥、護及藥物研究人員參考。

1 細胞毒藥物

細胞毒藥物是經典的抗腫瘤藥，療效肯定。雖然其毒副作用較大，但由于替代性藥物缺乏，一直是化療的基礎藥物。其主要有以下幾類：

1.1 烷化劑

曲貝替定（Trabectedin，強生制藥公司）是首個海洋來源抗腫瘤藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細胞在G1/G2周期的分化外，還可抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）-1的表達。2004年，其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年，EMEA正式批準其用于進展型軟組織肉瘤的二線治療[1]。

鹽酸苯達莫司汀是攜帶1個嘌呤樣苯并咪唑環的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重作用機制。2003年，鹽酸苯達莫司汀在德國上市，2008年在美國上市。用于慢性淋巴細胞性白血病（CLL）和惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療[2]。

1.2 抗代謝藥

奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）為脫氧鳥苷類似物9-β-阿糖鳥嘌呤（ara-G）的前體藥，在體內活化為5-三磷酸ara-GTP，選擇性地在T細胞中積累從而抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，導致癌細胞死亡。2005年，美國FDA批準其用于至少2種化療方案治療無效或治療后復發的T細胞急性淋巴細胞性白血病或淋巴瘤。該藥單用抗T細胞淋巴瘤效果較強，治療復發或抵抗患者總有效率為41%，完全緩解率可達31%，無進展生存期（PFS）為20周，1年生存率為28%[3]。

抗葉酸制劑Pralatrexate（Allos制藥公司）由甲氨蝶呤改進而成，抑制二氫葉酸還原酶。2009年，美國FDA批準其單用于復發/難治性T細胞淋巴瘤治療，給藥時定期肌肉注射維生素B12，每日口服葉酸可減輕與治療相關的血液學毒性和黏膜炎[4]。

1.3 鉑類抗腫瘤藥

賽特鉑（Satraplatin，百時美施貴寶公司）系具環己基氨結構的第3代鉑絡合物抗腫瘤藥。口服給藥吸收良好，療效與順鉑、卡鉑相近，與順鉑無交叉耐藥性，不良反應為嘔吐，未發現腎、肝及神經毒性[5]。目前，正對前列腺癌、小細胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌進行Ⅲ期臨床試驗。

1.4 蒽環類抗腫瘤藥

匹杉瓊（Pixantrone，Cell Therapeutics公司）為米托蒽醌衍生物，其作用機制與米托蒽醌相似，可嵌入細胞DNA，抑制拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）。該藥單用治療NHL的完全緩解率約為20%，聯合治療時可達59%[6]。目前，美國FDA正在審核其治療復發性、侵襲性NHL的上市申請。EMEA已授予其彌漫性大B細胞淋巴瘤的孤兒藥資格。另外，匹杉瓊在體內、外均表現出免疫活性，故將來極有可能也作為免疫抑制劑應用。

氨柔比星（Amrubicin，住友制藥）是第3代合成蒽環類擬似物，與多柔比星的作用機制略有不同，主要通過抑制TopoⅡ的活性，最終導致DNA的斷裂而抑制腫瘤細胞增殖。已于2002年在日本獲得批準上市，用于NSCLC及SCLC的治療。2008年，美國FDA授予其SCLC的孤兒藥資格。

1.5 微管穩定劑

目前，臨床應用的主要有紫杉烷類和長春堿類化合物，新開發的微管穩定劑分為4類：萜類（紫杉烷類）、大環內酯類（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羥基四烯內酯類和甾類化合物。紫杉烷類代表產品紫杉醇自1992年由美國FDA正式批準上市以來，已在40多個國家獲準上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一線治療。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相關耐藥等問題限制了其臨床應用。因此，紫杉烷類相關研究主要是紫杉醇新劑型研究及新化合物的開發2方面。納米紫杉醇（Capxol，美國阿博利斯公司）是首個獲準的非溶解納米蛋白質結合顆粒類化療藥。該制劑以人血白蛋白作為共聚物包裹紫杉醇形成納米懸浮液，利用白蛋白受體的內在途徑傳輸藥物透過腫瘤新生血管內皮細胞壁，使紫杉醇直達腫瘤間質。Ⅲ期臨床試驗顯示，與紫杉醇相比，納米紫杉醇療效可增加1倍，并明顯延長PFS與總生存率，耐受性良好。2005年，美國FDA批準該藥用于治療轉移性乳腺癌。我國在2009年引進。2004年上市推廣注射用紫杉醇脂質體（力撲素，南京思科藥業）是我國食品藥品監督管理局（SFDA）批準的第1個注射用脂質體藥，也是國際首次上市的注射用紫杉醇脂質體藥。聚谷氨酸紫杉醇是一個可生物降解的大分子聚合物，水溶性高分子多聚谷氨酸與紫杉醇結合后溶解度增加8萬倍，且由于聚合體體積增大，不易透過正常組織血管，但對腫瘤組織具有被動靶向作用。Ⅲ期臨床研究表明，與吉西他濱和長春瑞濱相比，該藥對于NSCLC不僅療效更好，且不良反應更輕[7]。

埃坡霉素（Epothilones）是一類十六元環的大環內酯類藥，作用機制與紫杉醇相似，但對紫杉烷類耐藥的動物模型仍具較強活性。伊沙匹隆（Ixabepilone，百時美施貴寶公司）促進微管聚合能力是紫杉醇的2倍，在極低濃度下即具有殺滅腫瘤細胞的作用，對紫杉醇不敏感或耐藥的患者也表現出較好療效。Ⅲ期臨床試驗結果表明，對于蒽環類和紫杉烷類治療耐藥或轉移的乳腺癌患者，伊沙匹隆能提高卡培他濱的療效[8]。2007年10月，經美國FDA批準用于多藥治療無效的轉移性或進展性晚期乳腺癌，成為第1個上市的半合成埃坡霉素B類似物。目前，該公司正積極籌備在中國上市申請。

Eribulin（衛材公司）為軟海綿素B的大環酮類衍生物，屬微管動力抑制劑，其甲磺酸鹽在蒽環類抗生素和紫杉烷類化療無效的頑固性、晚期乳腺癌患者身上顯示了良好的效果，與其它藥物聯用時亦能產生協同作用[9]。

2 內分泌治療藥

進入21世紀，有多個腫瘤內分泌治療藥陸續上市，除了已進入我國市場的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外，已在國外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。

氟維司群是一種新型雌激素受體拮抗藥，能結合、阻滯和降解乳腺癌細胞的雌激素受體，對雌激素受體無激動作用[10]。2002年4月和10月分別在美國和歐盟上市，用于抗雌激素藥治療無效的絕經后激素受體陽性轉移性乳腺癌。是第1個可用于晚期他莫昔芬頑固性乳腺癌治療的抗雌激素藥，每月肌肉注射給藥1次，具有較好的依從性。

注射用阿巴瑞克混懸液為促性腺激素釋放激素拮抗藥，2003年美國FDA批準其用于不適用黃體生成素釋放激素（LHRH）激動藥療法以及拒絕接受手術治療的晚期前列腺癌患者的姑息療法，其作用特點是去勢作用強而快。與亮丙瑞林相比，雖然在降低血清前列腺特異抗原（PSA）和維持睪酮去勢水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效[11]。

Degarelix（商品名：Firmagon，Ferring制藥公司）也是促性腺激素釋放激素拮抗藥，通過抑制睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。它避免了傳統治療初期睪酮濃度激增促進腫瘤生長的現象，降低睪酮濃度的效果可與亮丙瑞林相媲美，且速度更快。應用2周、1個月、3個月后PSA分別降低64%、85%、95%，在治療的整年中始終抑制PSA[12]。

組氨瑞林通過長期抑制垂體促性腺激素的釋放阻滯卵巢和睪丸功能，為Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入劑，只需每年給藥1次。2004年10月，經美國FDA批準上市用于前列腺癌的姑息療法。

3 免疫治療藥

近年來，隨著免疫學理論不斷豐富，免疫學技術不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細胞識別的腫瘤抗原不斷被發現，以抗體療法、T細胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進展。免疫細胞CD4是T細胞的標志，在多數T細胞淋巴瘤中表達。Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax公司）是人源化抗CD4單克隆抗體。一項正在進行的Ⅱ期臨床試驗中期分析提示，該藥治療21例難治復發的CD4陽性的外周T細胞淋巴瘤（PTCL），緩解率為23.8%[13]。該藥的T細胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在開展中。

CD20是B細胞表面的一種Ⅲ型鈣離子通道跨膜蛋白，過度表達于B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病以及慢性B淋巴細胞白血病。全球首個單抗制劑利妥昔單抗（美羅華）和首個放射免疫復合物替伊莫單抗（澤娃靈）的靶點均為CD20，最新上市的藥物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對氟達拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細胞白血病的治療。Ofatumumab是一個全人源的抗CD20抗體，與美羅華相比，抗體依賴性細胞介導細胞毒作用效應近似，誘導細胞凋亡效應弱。用于氟達拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細胞白血病和氟達拉濱耐藥并伴顯著淋巴結腺體腫大的慢性淋巴細胞白血病的治療，有效率分別為58%和47%，中位PFS及總生存期分別為5.7、13.7個月和5.9、15.4個月[14]。

NGR-hTNF（NGR008，MolMed公司）是一種腫瘤導向肽（NGR）和人源性腫瘤壞死因子（TNF）的血管靶向融合物，可以選擇性地與氨肽酶N結合。雖然該藥的Ⅱ期臨床試驗仍在進行中，但已分別被美國FDA和EMEA授予肝細胞癌的孤兒藥身份。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA4）是共刺激分子B7的受體，主要表達于被激活T細胞表面，與B7結合后能抑制T細胞的激活。作為CTLA4阻滯藥的單克隆抗體，可特異地解除CTLA4對機體免疫抑制，激活T細胞，產生抗腫瘤作用。目前，已有百時美施貴寶公司和輝瑞公司的Ipilimumab和Ticilimumab進入Ⅲ期臨床試驗[15]；Tremelimumab用于治療耐藥/復發的黑色素瘤也取得了較好的療效[16]。

由德國Trion和Fresenius公司共同開發的Catumaxomab是由單抗HO-3衍生的一種三功能抗體，能同時激活T細胞和輔助免疫細胞，從而破壞擁有表面抗原上皮細胞黏附分子（Ep-CAM）的靶腫瘤細胞。2009年4月，在歐洲獲準用于由Ep-CAM陽性上皮源性轉移瘤所引起的惡性腹水治療。

腫瘤疫苗是直接應用腫瘤抗原進行主動免疫治療的一種方法，早期批準上市的癌癥疫苗主要有膀胱癌疫苗、結腸癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006年）和Cervarix（葛蘭素史克公司，2007年），均為宮頸癌疫苗。Gardasil能預防人乳頭瘤狀病毒（HPV）6、11、16、18型感染長達5年，降低宮頸癌的發病率[17]；Cervarix能有效預防HPV16/18型感染4.5年[18]。

4 基因治療藥

載突變細胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術公司）是全球首個獲準上市的載基因納米粒藥（2003年美國FDA批準其為治療胰腺癌的罕用藥物），由包裹外層、基質、殼體、多種酶和基因物質等成分組成的納米粒，可釋放致命的殺傷部件，選擇性地殺死癌細胞并阻滯其相關的血液供應而不損傷正常細胞和健康組織，因而可減少腫瘤對人體的危害，延長存活期并改善患者的生活質量。對包括靶向生物制劑在內的其它藥品治療失敗的病例具有極高的療效[19]。米伐木肽注射劑（Ark公司）是一種腺病毒載體定位碼基因注射劑，法國醫藥管理局于2009年批準其作為罕用藥物與更昔洛韋合用，用于術后惡性神經膠質瘤的輔助治療。二者相互作用摧毀處于分裂的細胞，對健康腦細胞無害。

G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對Bcl-2的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。據Badros等的Ⅱ期研究[20]報道，G3139、地塞米松和沙利度胺聯合治療復發的多發性骨髓瘤分別有6.25%、38.7%和19.4%的患者達到完全緩解、部分緩解及顯效，PFS和中位生存期分別為12、17.4個月。

OGX-011（Oncogenex公司）是一種靶向抗細胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點的21bp的ASODN，可抑制聚集素表達水平，加速凋亡，延遲復發。該藥于2009年10月獲得美國FDA審核資格，合并多西他賽治療乳腺癌，有效率達33%，中位無疾病進展期8個月，不良反應與多西他賽單用相似[21]。

5 靶向抗腫瘤藥

5.1 酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見的生長因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細胞的信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖和新生血管形成，而對正常細胞影響較小。常見的受體型包括表皮生長因子受體（EGFR）家族、胰島素受體（IGFR）家族、血小板衍化生長因子受體（PDGFR）家族、VEGFR家族、纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族等。非受體型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK為靶點的單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是近年抗腫瘤藥研究的熱點。2005年之前，美國FDA批準以PTK為靶點的單克隆抗體曲妥珠單抗（1998年）、貝伐單抗（2004年）和西妥昔珠單抗（2004年）和小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（2001年）、吉非替尼（2003年）、埃羅替尼（2004年）等靶向藥物應用于臨床。2005年后TKI制劑不斷上市，且多靶點藥已成為新的研究方向。

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）是我國首個以EGFR為靶點的人源化IgG1單克隆抗體藥，2005年SFDA批準其與放療聯合用于治療EGFR陽性表達的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

帕尼單抗（Panitumumab）是2006年9月上市的全球第1個完全人源化IgG2κ單克隆抗體，靶向作用于EGFR，用于治療化療后病情仍然進展或轉移的結直腸癌。與西妥昔單抗等IgG1亞型單克隆抗體相比，IgG2亞型的帕尼單抗抗體依賴性細胞介導細胞毒作用較弱，t1/2更長，免疫耐受性更好[22]。

達沙替尼（Dasatinib，百時美施貴寶公司）臨床用于對既往治療失敗或不耐受的慢性粒細胞白血病（CML）患者，同時還用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的成人急性淋巴細胞白血病（ALL）患者，2006年6月美國FDA批準上市。達沙替尼治療伊馬替尼耐藥急性骨髓性白血病（AML）的血液學緩解率和完全緩解率分別為64%、45%，嚴重不良反應主要為中性粒細胞減少、血小板減少以及腹瀉[23]。

拉帕替尼（Lapatinib，葛蘭素史克公司）是一種可逆性ErbB1、ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，2007年3月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。

尼洛替尼（Nilotinib，諾華制藥）是第2代選擇性更強、療效更顯著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，2007年10月美國FDA批準用于伊馬替尼耐藥的CML的二線治療。在臨床試驗中，42%的對伊馬替尼耐藥的慢性期Ph+CML患者出現了明顯的細胞遺傳學緩解，異常染色體減少或者消失；而在處于加速期的患者中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果[24]。該藥治療胃腸道間質瘤（GIST）的臨床研究也進入Ⅲ期階段。

Pazopanib（葛蘭素史克公司）是同時作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-kit等多個靶點的TKI，2009年獲得美國FDA批準用于治療晚期腎癌。對于化療耐受的晚期腎癌患者，客觀有效率30%，在PFS和風險方面都得到了大大的改善[25]。

PLX-4032（羅氏公司/Plexxikon公司）是目前最有希望的非受體型酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制位于MAPK/ERK途徑入口處的BRAF蛋白。目前，正處于惡性黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，是首個進入臨床試驗的V600E突變的BRAF酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗顯示，該藥對V600E突變的黑色素瘤患者，有效率達42.9%，而對未突變者基本無效[26]。

IMC-11F8（ImClone公司）是抑制EGFR的完全人源化IgG1單克隆抗體，目前正在開展該藥聯合培美曲塞與順鉑或者吉西他濱與順鉑一線治療NSCLC的2個Ⅲ期臨床研究，預計2012年完成試驗。

BIBW 2992（勃林格殷格翰公司）與帕尼單抗和Neratinib（惠氏制藥研發的一種口服不可逆HER-2和EGFR激酶抑制劑，處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗）相似，是新一代的不可逆的ErbB1和ErbB2雙通道抑制劑，該藥對吉非替尼和埃羅替尼耐藥的患者仍有效，已進入用于治療NSCLC的FDA快速審批通道。該藥針對乳腺、前列腺、頭頸部及神經膠質瘤等部位腫瘤的Ⅱ期臨床研究也在進行中。

伯舒替尼（Bosutinib，惠氏公司）是強效Src和Abl激酶雙重抑制劑，既能抑制多種人腫瘤細胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab底物的磷酸化過程，具有高效的抗增殖活性，可抑制CML細胞的增殖和存活，對伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼等已產生耐藥的CML或ALL患者也取得了較好的療效。目前，正在進行CML的Ⅲ期臨床研究。

Motesanib（安進公司）能選擇性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受體，可致內皮細胞程序性死亡增加和血管面積減少，抑制腫瘤血管生成并誘導腫瘤消退。目前，本品NSCLC的Ⅲ期臨床研究正在進行中；其GIST、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等適應證的研究也處于Ⅱ期臨床研究階段。

凡德他尼（Vandetanib，阿斯利康公司）是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶點酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨床顯示，單用或與多西他賽聯合用藥，其在NSCLC患者的二線/三線治療中均有效[27]。

Vatalanib（拜耳/諾華）是經高通量篩選出的VEGF、PDGF、c-kit多靶點小分子TKI，對VEGFR-2作用最強。與FOLFOX方案聯合治療轉移性結直腸癌的2個Ⅲ期研究正在進行中。目前，發現體內乳酸脫氫酶水平較高的患者疾病PFS顯著提高[28]。

BIBF 1120（勃林格殷格翰公司）是一種新的口服抗血管生成藥，抑制VEGF、PDGF、FGF等的作用，目前分別開展了治療晚期卵巢癌和NSCLC的Ⅲ期臨床研究。

Axitinib（輝瑞公司）作為一種口服、強效血管生成抑制劑，同時靶向c-kit、VEGFR-1/2/3和PDGFRβ。2007年12月，本品在美國獲治療甲狀腺癌孤兒藥身份。目前，正在進行治療胰腺、甲狀腺和腎癌的Ⅲ期試驗。Ⅱ期臨床研究[29]顯示，對一線治療后失敗的轉移性腎癌患者仍有效，該藥可縮小索拉非尼治療無效患者的腎腫瘤。

5.2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr激酶，屬于PIKK超家族，對調節細胞周期、蛋白質合成等具有重要作用，與多種腫瘤的發生、發展密切相關。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點。第1個上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司），2007年通過美國FDA和EMEA批準用于治療腎細胞癌。與常規的干擾素α或白細胞介素-2免疫療法相比，該藥單獨治療可延長總生存期、明顯延長PFS，且耐受性更好[30]。

依維莫司（Everolimus，諾華公司）是雷帕霉素的衍生物，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，2009年通過美國FDA和EMEA的審批，用于晚期腎癌患者的二線治療。

Ridaforolimus（默克公司/Ariad公司）為小分子mTOR抑制劑，針對治療Trastuzumab抵抗性的轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結果良好，針對Bevacizumab抵抗性的乳腺癌研究也完成受試者招募。針對轉移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式啟動。

5.3 血管內皮細胞增殖抑制劑

恩度（Endostatin，煙臺麥得津公司）是全球首個血管內皮抑制素藥。通過抑制形成血管的內皮細胞的遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，可阻滯腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。

考布他汀及其衍生物是一類微管破壞類藥，通過發揮抑制內皮細胞有絲分裂和抗血管效應雙重阻滯細胞周期中紡錘體的形成，減少腫瘤血管血流。目前，Combretastatin A-4 phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究。

Vadimezan（Antisoma/諾華公司）被稱為“破壞腫瘤血管制劑”，可通過微管蛋白非依賴性機制選擇性地阻滯腫瘤脈管系統，選擇性地切斷腫瘤供血，并最終導致腫瘤細胞死亡。該藥聯合卡鉑、紫杉醇治療NSCLC的Ⅱ期研究表明，總有效率為37.9%～46.7%，進展期為5.5個月，中位生存期為14.9個月[31]。

ZD4054（阿斯利康公司）是目前最具潛力的強效特異性內皮素受體拮抗藥，正開展激素抵抗前列腺癌的Ⅲ期臨床研究[32]。

5.4 其它靶向抗腫瘤藥

默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1個組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI），另一個HDACI為Gloucester公司的Romidepsin（商品名：Istodax）。2藥分別于2006、2009年被FDA批準上市用于皮膚T淋巴細胞瘤的治療。

百時美施貴寶公司的Tanespimycin是第1個進入臨床研究的熱休克蛋白抑制劑（HSPI），目前已進入多發性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

已獲得美國FDA快速審批資格的BSI-201（賽諾菲-安萬特公司）是首個進入Ⅲ期臨床試驗的多聚ADP核糖聚合酶抑制劑，與吉西他濱和卡鉑聯合治療三陰性轉移性乳腺癌，耐受性良好，可將患者的中位生存時間由7.7個月延長至12.2個月[33]。

6 展望

近年來，全球抗腫瘤藥研發取得了長足進步，在抗腫瘤藥的研發領域異常活躍，在研藥物類別多樣，其中分子靶向抗腫瘤藥的研發占主導地位。但仍需清楚地認識到：首先，腫瘤發病機制尚未完全闡明，抗腫瘤藥單藥療效并未提高（＜30%）；其次，腫瘤耐藥問題仍是目前臨床治療失敗的主要原因之一，新靶點的揭示和不同靶點藥物聯用，從一定程度上克服或延緩了耐藥問題，但多藥耐藥性機制還有待于進一步明確；再次，與傳統細胞毒藥物相比，分子靶向抗腫瘤藥的不良反應較少，但該類藥的某些反應仍需引起關注，特別是皮膚反應、間質性肺疾病和心血管不良反應等特殊不良反應；最后，靶向抗腫瘤藥長期應用帶來的耐藥問題和對機體的影響也值得探究。總體來看，隨著腫瘤發生機制的逐步揭示，相信特異性針對腫瘤細胞的藥物將不斷上市，腫瘤患者的生存質量將顯著提高，甚至長期帶瘤生存也成為可能，腫瘤完全可能像糖尿病、高血壓一樣作為一種可控的慢性病，與機體長期和平共處。

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