結直腸癌靶向治療藥物研究進展

徐瑞華，駱卉妍

（華南腫瘤學國家重點實驗室/中山大學附屬腫瘤醫院內科，廣州市 510060）

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有120萬例新增患者[1]。盡管有40%～50%的結直腸癌患者可通過手術治愈，但其余的患者會發生轉移或復發并最終死于該病。近40年來，結直腸癌化療一直以氟尿嘧啶（5-FU）類藥為主，近年新化療藥物的出現，特別是奧沙利鉑和伊立替康等，無論是單用還是與5-FU為基礎的方案聯用，都顯著提高了結直腸癌特別是晚期患者的有效率。為了改善轉移性結直腸癌患者一線和二線化療的療效，研究者在現有的化療基礎上聯合一些新的針對腫瘤發生發展分子途徑的靶向治療藥物。迄今為止，共有2類針對不同靶點的靶向藥物被美國食品與藥品管理局（FDA）批準應用。第1類是抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，代表藥物是貝伐單抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）；第2類是抗表皮生長因子（EGF）受體（EGFR）的單克隆抗體，代表藥物有2種，一種是西妥昔單抗（Cetuximab，商品名：Erbitux），另一種是帕尼單抗（Panitumumab，商品名：Vectibix）。此外，還有其它一些新靶點藥物正在進行臨床試驗階段。本文擬就其臨床研究進展作一綜述。

1 VEGF及其受體（VEGFR）

腫瘤血管的發生，即新生血管形成的過程，被認為是腫瘤生長的關鍵因素，其不僅為腫瘤提供營養和氧氣，更是腫瘤細胞進入系統循環和轉移的的通路。VEGF是目前發現的最強大、專一的刺激血管內皮細胞增生的因子，在大多數腫瘤中起正調節作用，包括結直腸癌[2]。研究[3]表明，VEGF與腫瘤侵襲性、微血管密度增加、疾病轉移與復發及預后不良有密切關系。VEGF參與調節的腫瘤血管新生對于腫瘤的生長和轉移都是必需的，抑制這個過程就可抑制腫瘤的生長。基于以上研究以及在正常組織表達低水平，VEGF成為抗腫瘤治療的一個獨特新靶點。

貝伐單抗是一種針對VEGF的149-KD的重組人單克隆IgG1抗體，已被美國FDA批準用于轉移性結直腸癌的一線和二線治療。它能選擇性地抑制VEGF，從而阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2受體結合而激活，抑制血管形成。理論上，貝伐單抗單藥可減少腫瘤血管的密度而具備抗腫瘤活性，但實際在臨床研究中發現，單用貝伐單抗有效率較低，而當聯合常規化療時能明顯增加化療效果。由此提示，貝伐單抗可能是通過破壞腫瘤的脈管系統，使殘留的血管結構更合理，扭曲更少，從而改善腫瘤的血流，提高氧含量，使化療藥物更好、更直接地進入腫瘤。

基于臨床前研究結果，Kabbinavar F等[4]進行了1項Ⅱ期隨機臨床試驗，比較貝伐單抗+5-FU/亞葉酸鈣（LV）和單用5-FU/LV用于轉移性結直腸癌。結果顯示，低劑量（5 mg·kg－1）組和高劑量（10 mg·kg－1）組貝伐單抗+5-FU/LV均比單用5-FU/LV有效率高，進展時間（TTP）更長，中位生存期（OS）更長，且低劑量組高于高劑量組。這項研究發現，盡管接受貝伐單抗治療的患者發生出血、高血壓及血栓形成的可能性要高于單用化療的患者，但其加入化療還是有良好的耐受性。

Hurwitz H等[5]隨后進行了1項隨機的Ⅲ期臨床試驗，將900例患者隨機分為伊立替康、5-FU、LV（IFL）方案+貝伐單抗組與IFL+安慰劑組，結果2組有效率分別為45%、35%，有效持續時間分別為10.4、7.1個月，無進展生存期（PFS）分別為10.6、6.2個月，OS分別為20.3、15.6個月。不良反應Ⅲ～Ⅳ度的出血分別為3.1%、2.5%，血栓栓塞分別為19.3%、16.1%，三度蛋白尿均為0.8%，三度高血壓分別為10.9%、2.3%。結果顯示，貝伐單抗聯合IFL方案用于一線治療晚期結直腸癌能延長總生存率和無瘤生存率，提高客觀有效率和緩解時間。基于這一研究，2004年美國FDA正式批準貝伐單抗上市，用于一線治療晚期結直腸癌；2005年，歐洲藥物管理局（EMEA）也批準了貝伐單抗聯合伊立替康為主的化療方案用于一線治療晚期結直腸癌。

Fuchs CS等研究[6]發現，貝伐單抗聯合伊立替康與5-FU持續靜脈滴注（FOLFIRI）方案要優于改良的IFL方案。這項隨機的Ⅲ期臨床試驗分2個階段，階段一隨機比較FOLFIRI方案（A組）、改良的IFL方案（B組）和CAPIRI（希羅達/伊立替康）方案（C組）。2004年，方案進行了修正，增加了評估貝伐單抗聯合A、B組化療的作用，并且因為C組方案的毒性停止了C組治療，此為階段二。階段一的結果顯示，FOLFIRI方案要優于其他2個方案（3組PFS分別為7.6、5.9、5.8個月，OS分別為23.1、17.6、18.9個月）。而階段二的結果顯示，FOLFIRI聯合貝伐單抗方案的OS明顯優于改良的IFL方案聯合貝伐單抗方案。

NO16966[7]是一項研究貝伐單抗聯合以奧沙利鉑為主的化療方案的隨機Ⅲ期臨床試驗，對比FOLFOX4或XELOX方案聯合貝伐單抗或安慰劑作為一線方案治療轉移性結直腸癌患者。結果顯示，化療聯合貝伐單抗組的PFS優于化療組，而有效率和OS無明顯優勢。由于在該試驗中，＞50%的患者在疾病進展前就停止了治療，所以研究者推論，延長貝伐單抗的用藥時間至疾病進展有可能獲得最大的臨床效益。由此提示，貝伐單抗聯合包含伊立替康方案的臨床獲益要優于聯合包含奧沙利鉑的方案。

在臨床研究中，貝伐單抗最常見的毒副作用是高血壓，發生率約25%的患者中，近10%需進行藥物治療；其他一些更嚴重但發生率較低的并發癥包括胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、血栓事件等。2項大型的Ⅳ期臨床試驗BEAT[8]和BRiTE[9]研究，評估了不同地區的患者接受貝伐單抗聯合化療治療結直腸癌患者的毒副反應發生情況，結果毒副反應的發生率與上述臨床試驗的發生率相當。

2 EGFR

EGFR是屬于酪氨酸激酶生長因子受體家族的一種跨膜蛋白，與一系列復雜、重要的生物進程如細胞增殖、遷移、浸潤、血管發生和凋亡有關。EGFR表達在70%的轉移性結腸癌患者中可檢測到，EGFR或其配體表達增加與預后差亦有關[10]。EGFR與其相應配體結合后，受體的TPK被激活，TPK在細胞內激活信號傳遞系統，刺激細胞生長與增殖。目前研究較為明確的主要有2條途徑：一條是“Ras→Raf→MAPK”途徑，另一條是“PI3K→PKC→IKK”途徑，而K-ras基因在其中扮演著重要角色。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結合從而抑制EGFR介導的細胞內信號轉導。帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體，也是針對EGFR靶點的藥物。這2種抗EGFR的靶點藥物都作用于EGFR及其下游的信號轉導通路，可通過其促進細胞周期停滯和細胞凋亡、抑制血管生成和轉移等起到抗腫瘤作用。

最初的研究認為，接受EGFR單克隆抗體治療的應是免疫組化檢測EGFR表達為陽性的結直腸癌患者，但結果未能證實EGFR的表達與治療效果有關。而近期的研究越來越清楚地證實，腫瘤細胞中的K-ras基因是否有突變與西妥昔單抗和帕尼單抗的療效有明確的關系。目前，K-ras基因的突變檢測已成為一個更好的療效預測指標。研究[11]顯示，K-ras基因的突變發生在約30%～50%的結直腸癌患者中。近年幾項大型的回顧性分析結果[12～14]顯示，K-ras基因突變者對以西妥昔單抗或帕尼單抗為基礎的治療無效。

2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗于2004年被美國FDA和EMEA批準聯合伊立替康治療EGFR表達而伊立替康耐藥的轉移結直腸癌患者。2007年，美國FDA批準西妥昔單抗單藥用于伊立替康或奧沙利鉑治療失敗的EGFR表達的轉移性結直腸癌患者。

早年的研究顯示，西妥昔單抗可增加以伊立替康為基礎的化療的治療效果。Saltz L[15]等進行了1項Ⅱ期臨床試驗，西妥昔單抗聯合伊立替康（CPT-11）用于5-FU和CPT-11治療失敗的表達EGFR的難治性結直腸癌患者。120例轉移性結直腸癌患者加用西妥昔單抗治療，而CPT-11仍用原劑量，結果發現治療有效率和病情穩定率明顯提高，分別達22.5%、26.7%，OS為6.4個月。這些患者中，大部分（72%）EGFR呈陽性。不良反應包括過敏反應、毛囊炎、腹瀉、乏力和皮疹。結果表明，西妥昔單抗能克服CPT-11的抗藥性。

Sobrero AF等[16]研究證實，聯合西妥昔單抗和伊立替康作為二線治療，可延長一線使用奧沙利鉑和5-FU化療失敗的EGFR表達陽性的轉移性結直腸癌患者的生存時間。該項隨機Ⅲ期臨床試驗共納入1298例患者，隨機接受西妥昔單抗聯合伊立替康或伊立替康單藥化療。結果顯示，聯合治療組的有效率和PFS均明顯優于單藥組，但總生存時間兩者無明顯差異。

西妥昔單抗聯合伊立替康在挽救治療的價值已被證實[17]。隨后，Bokemeyer C等[18]開始探討西妥昔單抗聯合伊立替康和5-FU持續靜脈滴注方案在晚期結直腸癌一線治療中的作用。結果顯示，總有效率為67%，中位TTP為9.9個月，最常見的3/4度毒副反應為皮疹（38%）和腹瀉（29%）。

另一項隨機的Ⅱ期臨床試驗[19]，研究西妥昔單抗聯合FOLFOX方案在晚期結直腸癌一線治療中的作用。將入組的344例初治的晚期結直腸癌患者隨機分為FOLFOX組和FOLFOX+西妥昔單抗組，主要研究目的為其總有效率。其中，233例患者進行了評估K-ras基因突變預測治療療效的亞組分析。盡管總有效率西妥昔單抗治療組要高于對照組（52%vs.36%），但差異無統計學意義。42%的患者檢測到K-ras突變，對于K-ras突變的患者，聯合西妥昔單抗組的有效率要劣于非聯合組，PFS也縮短。由此提示，K-ras基因突變的結直腸癌患者不適合接受西妥昔單抗治療。此外，西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案作為結直腸癌的術后輔助治療的隨機的Ⅲ期臨床試驗在美國和歐洲也正在進行當中。這些研究將為我們提供更多關于西妥昔單抗治療結直腸癌的信息。

2.2 帕尼單抗

帕尼單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，與EGFR有高親和力，能阻滯EGF和TGF-α與EGFR的結合，抑制EGFR磷酸化下調細胞表面受體的表達，抑制腫瘤細胞的增殖。基于1項隨機的Ⅲ期臨床試驗[20]結果，帕尼單抗已于2006年被批準單藥用于EGFR表達陽性，5-FU、伊立替康、奧沙利鉑治療失敗后的轉移性結直腸癌。

這項Ⅲ期隨機對照臨床試驗[20]，共納入463例伊替立康或奧沙利鉑聯合5-FU治療失敗的結直腸癌患者，隨機接受帕尼單抗或最佳支持治療（BSC）治療。中位隨訪35周，2組的總生存時間相似，但帕尼單抗治療組患者PFS延長（8周vs.7.3周），且疾病進展率降低約46%（P＜0.001）。帕尼單抗治療組的毒副反應可耐受，最常見的毒副反應為皮膚毒性。回顧性分析顯示，K-ras基因為野生型的患者PFS明顯優于K-ras基因突變型患者（12.3周vs.7.4周，P＜0.001）。研究者提示，接受帕尼單抗，必須檢測K-ras基因是否有突變。

2項大型的Ⅲ期臨床試驗顯示，對于已多次應用5-FU、奧沙利鉑、伊立替康治療失敗的患者，單獨應用西妥昔單抗或帕尼單抗治療的效果與BSC相比有一定優勢，2藥獲得的有效率分別為8%[20]、10%[13]，而PFS有明顯的改善，其HR分別為0.64（95%CI，0.57～0.80）和0.54（95%CI，0.44～0.66）。總生存率在西妥昔單抗的研究中可看到優勢（OS西妥昔單抗組6.1個月，BSC組4.6個月），而在帕尼單抗的研究中沒有看到總生存率的改善。研究還對參加臨床試驗的腫瘤樣本進行了回顧性分析，發現K-ras基因檢測為野生型的這部分患者接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療，有效率和總生存率獲益更明顯。最常見的副作用包括痤瘡樣皮疹、腹瀉、低鎂血癥。

2.3 貝伐單抗聯合西妥昔單抗或帕尼單抗與化療治療轉移性結直腸癌

隨著貝伐單抗和西妥昔單抗在結直腸癌治療中的成功，研究者開始著手研究2種靶向藥物聯用能否進一步改善治療效果。Tyagi P等[21]首先開始進行試驗，目的是研究2種抗體聯用的可行性及療效。將伊立替康治療失敗的患者隨機分為貝伐單抗+西妥昔單抗組和貝伐單抗+西妥昔單抗+伊立替康組。結果證實，貝伐單抗與西妥昔單抗聯用是可行的，且與另一組研究結果相比，加入貝伐單抗能顯著延長中位TTP。研究中未觀察到疊加的或額外的毒副反應發生。

隨后的2項臨床試驗卻發現，同時接受2種單克隆抗體治療可增加毒性且降低療效。試驗中，轉移性結直腸患者一線治療隨機接受卡培他濱/奧沙利鉑（CAPOX）/貝伐單抗或在該基礎上聯合西妥昔單抗。共納入730例患者，除西妥昔單抗引起的皮膚反應外，接受西妥昔單抗組與無西妥昔單抗組的3/4度毒副反應相似，總有效率也接近，而PFS接受西妥昔單抗組則明顯縮短。令人驚訝的是，在該研究中，K-ras基因突變的狀況對西妥昔單抗的療效并無影響[14]。另一項Ⅲ期PACCE臨床試驗研究了在奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療聯合貝伐單抗的治療基礎上，加或不加帕尼單抗一線治療轉移性結直腸癌患者。該試驗在中期結果分析顯示，聯合帕尼單抗可縮短PFS并增加毒副反應，因此停止了帕尼單抗給藥。由此提示，貝伐單抗和EGFR抑制劑之間可能存在負向作用，不適合聯用。

3 其它靶向治療藥

3.1 瓦他拉尼（Vatalanib）

瓦他拉尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，對VEGFR-3、c-kit和PDGFR-β也有抑制作用。通過在受體的酪氨酸激酶水平抑制VEGF，瓦他拉尼可中斷下游的VEGF的激活途徑。瓦他拉尼與化療聯合治療轉移性結直腸癌的臨床研究獲得了較好的有效性和穩定性，2項大型的Ⅲ期臨床試驗正在開展。CONFIRM-1[22]評價FOLFOX4聯合瓦他拉尼（每日1250 mg）對比FOLFOX4加安慰劑一線治療轉移性結直腸癌的療效。初步分析結果發現，PTK/ZK可改善疾病無TTP，但差異無統計學意義。瓦他拉尼的不良事件與其它VEGF抑制劑相似，但與安慰劑比較并沒增加出血和腸穿孔。CONFIRM-2研究瓦他拉尼聯合FOLFOX4對比FOLFOX4加安慰劑二線治療轉移性結直腸癌患者的療效，中期分析結果顯示，瓦他拉尼聯合FOLFOX4方案可顯著改善PFS，且血清乳酸脫氫酶（LDH）增高的患者有效率增高更明顯[23]。

3.2 西地尼布（Cediranib）

西地尼布是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-1、-2、-3 和c-kit。研究[24]顯示，FOLFOX聯合西地尼布（20 mg或30 mg）作為二線治療轉移性結直腸癌的治療效果，與FOLFOX聯合貝伐單抗相似，OS分別為5.8、7.2個月，貝伐單抗的PFS時間為7.8個月。

3.3 阿柏西普（Aflibercept）

阿柏西普是一種VEGFR-1、VEGFR-2，胞外域和人IgG的Fc段上的重組融合蛋白。臨床試驗[25]表明，阿柏西普應用于既往貝伐單抗治療失敗的患者顯示出很好的耐受性，疾病控制率達30%，PFS為4個月。1項研究阿柏西普聯合FOLFIRI方案作為二線方案治療奧沙利鉑治療失敗患者的Ⅲ期臨床試驗目前正在進行中。

3.4 Brivanib

Brivanib是一種雙重激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-2和FGF受體。與西妥昔單抗聯合治療轉移性結直腸癌，可顯示出很好的療效[26]。1項探討西妥昔單抗加或不加Brivanib治療既往治療失敗的轉移性結直腸癌患者療效的Ⅲ期臨床試驗目前正在進行中。

3.5 帕妥珠單抗（Pertuzumab）

帕妥珠單抗是一個針對HER-2二聚體結構域內抗原表位的重組人源化抗體，屬于一類被稱為HER-2二聚體抑制劑的新藥[27]。其對于結腸癌的療效正在通過1項進行中的聯合西妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗加以評價。

3.6 Enzastaurin

Enzastaurin是一種有效的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制EGFR和VEGFRs信號通路下游的2個位點：蛋白激酶C（PKC）和Akt的活化。在一項聯合貝伐單抗的研究中，未觀察到嚴重的不良毒性。而另一項比較Enzastaurin、貝伐單抗和5-FU的Ⅱ期臨床試驗還在進行中。

3.7 依維莫司（Everolimus）

依維莫司是一種哺乳動物Rapamycin（mTOR）信號通路的抑制劑，該信號通路在調節細胞生長中起著關鍵作用。已被批準用于轉移性腎癌的治療。該藥聯合5-FU用于化療失敗的轉移性結腸癌的治療已觀察到初步的效果，相關的Ⅱ期臨床試驗目前仍在進行中。

4 結語

靶向治療大大擴展了轉移性結直腸癌患者的治療選擇，可延長患者疾病無TTP及總生存時間，結果優于最佳化療，且無論是單用還是與化療聯合，均有很好的耐受性。其雖然顯示了一定的治療效果，但如何將其與傳統治療相結合，進行個體化用藥以及如何降低耐藥發生率等問題仍亟待解決。目前，隨著分子生物學的進展和基因工程技術的完善，對于腫瘤的靶向治療提出了基因靶向治療的新概念。將靶向治療技術和腫瘤的基因治療研究相結合，相信這一技術的應用必將對腫瘤的治療產生深遠影響。

[1]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009[J].CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225.

[2]Ferrara N，Davis-Smyth T.The biology of vascular endothelial growth factor[J].Endocr Rev，1997，18（1）：4.

[3]Choi HJ，Hyun MS，Jung GJ，et al.Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence[J].Oncology，1998，55（6）：575.

[4]Kabbinavar F，Hurwitz H，Fehrenbacher L，et al.PhaseⅡrandomized trial comparing Bevacizumab plus fluorouracil（FU）/leucovorin（LV）with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（1）：60.

[5]Hurwitz H，Fehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，350（23）：2335.

[6]Fuchs CS，Marshal J，Mitchell E，et al.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer：Results from the BICC-C study[J].J Clin Oncol，2007，25（18）：4779.

[7]Saltz LB，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol，2008，26（12）：2013.

[8]Van Cutsem E，Rivera F，Berry S，et al.Safety and efficacy of firstline bevacizumab with FOLFOX，XELOX，FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer：the BEAT study[J].Ann Oncol，2009，20（11）：1842.

[9]Grothey A，Sugrue MM，Purdie DM，et al.Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer：results from a large observational cohort study（BRiTE）[J].J Clin Oncol，2008，26（33）：5326.

[10]Nicholson RI，Gee JM，Harper ME.EGFR and cancer prognosis[J].Eur J Cancer，2001，37（1）：9.

[11]Amado RG，Wolf M，Peeters M，et al.Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（10）：1626.

[12]Karapetis CS，Khambata-Ford S，Jonker DJ，et al.K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer[J].N Engl J Med，2008，359（17）：1757.

[13]Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al.Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（5）：663.

[14]Hecht JR，Mitchell E，Chidiac T，et al.A randomized phaseⅢB trial of chemotherapy，bevacizumab，and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（5）：672.

[15]Saltz L，Hochster H，Rubin M，et al.Cetuximab（IMC-Cetuximab） plus irinotecan （CPT-11） is active in CPT-11-refractory colorectal cancer（CRC）that expresses epidermal growth factor receptor（EGFR）[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2001，20（1）：3.

[16]Sobrero AF，Maurel J，Fehrenbacher L，et al.EPIC：PhaseⅢtrial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008：26（22）：2311.

[17]Folprecht G，Lutz MP，Sch?ffski P，et al.Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma[J].Ann Oncol，2006，17（3）：450.

[18]Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann JT，et al.KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）with FOLFOX with or without cetuximab：The OPUS experience[J].J Clin Oncol，2008，26（Suppl 20）：4000.

[19]Van Cutsem E，Peeters M，Siena S，et al.Open-label phaseⅢtrial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（13）：1658.

[20]Saltz L，Lenz H，Kindler HL，et al.Interim report of randomized phaseⅡtrial of Cetuximab/bevacizumab/irinotecan（CBI）versus Cetuximab/bevacizumab（CB）in irinotecan-refractory colorectal cancer[J].N Engl J Med，2000，343（13）：905.

[21]Tyagi P.Vatalanib（PTK787/ZK 222584）in combination with FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as first-line treatment for colorectal cancer：preliminary results from the CONFIRM-1 trial[J].Clin Colorectal Cancer，2005，5（1）：24.

[22]Kohne C，Bajetta E，Lin E，et al.Final results of CONFIRM 2：a multinational，randomized，double-blind，phase Ⅲ study in 2nd line patients（pts）with metastatic colorectal cancer（mCRC） receiving FOLFOX4 and PTK787/ZK 222584（PTK/ZK）or placebo[J].J Clin Oncol，2007，25（18 Suppl）：4033.

[23]Cunningham D，Wong RP，D’haens G，et al.A phaseⅡ，double-blind，randomized multicenter study of cediranib with FOLFOX versus bevacizumab with FOLFOX in patients with previously treated metastatic colorectal cancer（mCRC）：final PFS results[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：4028.

[24]Tang P，Cohen SJ，Bjarnason GA，et al.PhaseⅡ trial of aflibercept（VEGF Trap）in previously treated patients with metastatic colorectal cancer（MCRC）：a PMH phase Ⅱ consortium trial[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：4027.

[25]Garrett CR，Siu LL，Giaccone G，et al.A phaseⅠ study of BMS-582664（brivanib alaninate），an oral dual inhibitor of VEGFR and FGFR tyrosine kinases，in combination with full-dose cetuximab in patients（pts）with advanced gastrointestinal malignancies（AGM）who failed prior therapy[J].J Clin Oncol，2007，25（18 Suppl）：14018.

[26]Reid A，Vidal L，Shaw H，et al.Dual inhibition of ErbB1（EGFR/HER1）and ErbB2（HER2/neu）[J].Eur J Cancer，2007，43（3）：481.

[27]Resta LP，Ermisch S，Collins C，et al.PhaseⅠstudy of enzastaurin（ENZ）and bevacizumab（BV）in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：3529.