原發(fā)性支氣管肺癌痰證的研究述評

王 娜，張培彤

(中醫(yī)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

原發(fā)性支氣管肺癌是原發(fā)于支氣管黏膜和腺體的癌癥，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤死亡的首位。中醫(yī)古代沒有“肺癌”病名，對其癥狀的描述多見于“息賁”、“咳嗽”、“肺積”、“肺脹”等。近年來，很多中醫(yī)學(xué)者開展了關(guān)于原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)證候的研究，本文僅對涉及痰證的研究進(jìn)行評述。

1 痰與痰證

《內(nèi)經(jīng)》并無“痰”字，只有對“飲”的記載，如《素問·五常政大論》說:“太陽司天……濕氣變物，水飲內(nèi)蓄，中滿不食。”至《金匱要略》記有“痰飲”、“溢飲”、“懸飲”、“支飲”4類。隋唐至宋，痰飲始分立。《景岳全書·痰飲》說:“痰之與飲，雖曰同類，而實(shí)有不同也……飲清澈而痰稠濁。”

關(guān)于痰之成因，《景岳全書·痰飲》曰:“痰即人之津液，無非水谷之所化，此痰亦既化之物，而非不化之屬也。若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血?dú)饧闯商迪选！逼膺\(yùn)化失司，不能散盡水精，上歸于肺，肺失宣降，三焦決瀆之能延緩，腎的分清泌濁減退，致水液殘留，停聚中焦、肌腠、臟腑，積液成飲，煎熬成痰。所以，痰證是指臟腑氣血失和，水濕、津液凝結(jié)成痰引發(fā)的一系列臨床表現(xiàn)。由于痰、飲、濕三者關(guān)系密切，臨床中常痰飲、痰濕并論。

痰分狹義的有形之痰與廣義的無形之痰。王永炎[1]提出，狹義的痰是指呼吸道分泌和咯出的痰液，也包括瘰疬、痰核等可以觸及的痰。廣義的痰，乃由體內(nèi)津液代謝失常而成，停積于經(jīng)絡(luò)、臟腑，引起各種頑癥、怪癥，或手不可觸及，眼不能見之痰。王劍[2]則從病理的角度提出當(dāng)呼吸道、消化道黏液上皮細(xì)胞、黏液腺分泌的黏液增多增稠，就產(chǎn)生了有形之痰;當(dāng)黏多糖病理性積聚在細(xì)胞間質(zhì)，阻礙細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞和整體調(diào)控系統(tǒng)之間的各種物質(zhì)、信息的交換，影響細(xì)胞新陳代謝和正常功能的發(fā)揮，則產(chǎn)生無形之痰。盡管有形之痰、無形之痰的臨床表現(xiàn)差別很大，但基本病理卻是人體津液的代謝失常。祛痰藥既能治有形之痰，又能治無形之痰，也正反映了這一點(diǎn)。

2 痰與肺癌相關(guān)

痰與肺癌相關(guān)的理論，從中醫(yī)古代文獻(xiàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床治療等資料上都得到了部分驗(yàn)證，盡管這方面的研究不多，我們還是進(jìn)行了歸納，希望有助于今后的研究。

2.1 基礎(chǔ)理論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰是人體津液不歸正化形成的病理產(chǎn)物，同時又是一種致病因素，素有“痰生百病”“怪病責(zé)之于痰”的論述。朱丹溪認(rèn)為“凡人身上中下有塊者多是痰”、“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”，提出“痰”是腫瘤發(fā)生的原因之一。沈金鰲《雜病源流犀燭》曰:“邪積胸中，阻塞氣道，氣道不得通，為痰……為血，皆因邪正相搏，邪既勝，正氣不得制之，遂結(jié)成形而有塊”，確認(rèn)痰結(jié)是形成胸中有形積塊的病機(jī)之一。因肺為貯痰之器，無論是正氣內(nèi)虛、臟腑失調(diào)，還是外邪侵肺、寒熱太過，均可導(dǎo)致肺氣賁郁為痰，最終形成肺癌。李華[3]提出，肺癌發(fā)展至中晚期，癌細(xì)胞侵及胸膜，形成滲出性胸水，可歸屬于“懸飲”的范疇。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

沈自尹于1986年發(fā)表的“微觀辨證和辨證微觀化”，首次明確提出結(jié)合微觀指標(biāo)，以求更完整、更準(zhǔn)確、更本質(zhì)的闡明證的物質(zhì)基礎(chǔ)。近些年，中醫(yī)證型的實(shí)驗(yàn)研究涉及生化、免疫、細(xì)胞病理、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多個層次，痰證的微觀研究多集中在以下幾方面。

2.2.1 血液流變學(xué) 中醫(yī)素有“津血同源”之說，劉翠霞[4]等研究發(fā)現(xiàn)，肺癌肺脾氣虛痰瘀交結(jié)證的血液流變學(xué)指標(biāo)如全血還原黏度、血漿比黏度、纖維蛋白原、血沉、紅細(xì)胞電泳時間及甲襞微循環(huán)的袢周積分均明顯高于氣陰兩虛證和肺腎陰虛證。應(yīng)麗雅發(fā)現(xiàn)，肺癌血瘀證及痰瘀相兼證的血液流變學(xué)指標(biāo)明顯高于痰證，痰證組的血液流變學(xué)指標(biāo)無顯著變化。可能是辨證標(biāo)準(zhǔn)不明確導(dǎo)致證型不同，使得兩者結(jié)論不同。

2.2.2 生化指標(biāo) 于素芹用化痰解毒的山龍露蜂丸治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果治療組在堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、唾液酸的降低方面明顯優(yōu)于化療對照組。楊勤建等研究化痰散結(jié)方通過升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度、cAMP/cGMP的比值作用于cAMP反應(yīng)元件、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人肺癌SPC－A1細(xì)胞凋亡。也許AKP、LDH、唾液酸、cAMP濃度、cAMP/cGMP的改變與肺癌痰證相關(guān)。

2.2.3 黏附分子 肺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)改變有關(guān)，而痰邪致病有黏滯性、多形性的特點(diǎn)，兩者可能相關(guān)。王長秀等發(fā)現(xiàn)，化痰藥土貝母皂苷可以通過降低人高轉(zhuǎn)移巨細(xì)胞肺癌PGCL3細(xì)胞對層黏連蛋白、纖維黏連蛋白的黏附率以及PGCL3細(xì)胞型膠原酶的分泌量及其活性，從而抑制PGCL3細(xì)胞的黏附和侵襲能力。戈宏焱等研究發(fā)現(xiàn)，半夏提取物在體外能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性，從而阻止腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移。不足之處是該研究僅停留在體外實(shí)驗(yàn)階段，缺乏活體的研究。

2.2.4 免疫功能 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫改變有密切關(guān)系。房才龍等發(fā)現(xiàn)，肺癌患者紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率(RBC-C3bRR)比值低于健康人，按陰虛內(nèi)熱證、氣滯血瘀證、痰濕阻肺證、氣陰兩虛證依次減低。李際強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)，痰熱蘊(yùn)肺證患者的CD4+淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+/CD8+比值高于其他證型，CD(16+56)+淋巴細(xì)胞計數(shù)較其他證型低。提示T淋巴細(xì)胞亞群、RBC-C3bRR可作為包括痰證在內(nèi)的肺癌不同證型的正虛邪實(shí)狀況的參考指標(biāo)。

2.2.5 腫瘤標(biāo)記物 有學(xué)者通過研究認(rèn)為肺癌痰證與腫瘤標(biāo)記物相關(guān)。房才龍等發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血CEA水平依陰虛內(nèi)熱、痰濕阻肺、氣陰兩虛、氣滯血瘀證依次遞增，各證型間比較有明顯差異(P<0.01)。晏雪生等發(fā)現(xiàn)，痰濕蘊(yùn)肺證的血 CEA、CA19-9和CA242水平明顯高于氣陰兩虛證，但和氣血瘀滯證、熱毒熾盛證間無顯著性差異;痰濕蘊(yùn)肺證CA125水平明顯高于熱毒熾盛證。但各證型標(biāo)記物的數(shù)值范圍沒有確定，無法在證型之間形成量化關(guān)系，因而對指導(dǎo)臨床沒有很大的意義。

2.2.6 表皮生長因子受體 現(xiàn)代研究認(rèn)為，表皮生長因子受體(EGFR)過度表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞分化差且有較強(qiáng)的浸潤轉(zhuǎn)移能力，患者存活期短且預(yù)后不良。童鳳軍觀察54例肺癌，發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)按痰濕蘊(yùn)肺證、氣滯血瘀證、陰虛熱毒證、氣陰兩虛證依次增高，痰濕蘊(yùn)肺證和氣陰兩虛證有顯著差異。表明EGFR表達(dá)差異與肺癌不同證型相關(guān)，但病例數(shù)過少還需進(jìn)一步檢驗(yàn)。

2.3 臨床研究

2.3.1 肺癌痰證的分布特點(diǎn) 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，痰證與肺癌的組織病理學(xué)、臨床分期及不同治療方法間存在相關(guān)性，為肺癌痰證的辨治提供了參考。

馮月娟等研究112例肺癌發(fā)現(xiàn)，痰濕蘊(yùn)肺證在鱗癌(52例)中有25例，腺癌(43例)中有8例，小細(xì)胞肺癌(8例)中有1例，肺泡細(xì)胞癌(6例)中有2例，未分類癌(3例)中有1例。提示鱗癌的中醫(yī)證型以痰濕蘊(yùn)肺為主，這可能與鱗癌的生長方式容易產(chǎn)生阻塞性肺炎及肺不張等有關(guān)。左明煥等對肺癌復(fù)合證型進(jìn)行拆單研究，發(fā)現(xiàn)晚期肺癌中血瘀證占總證候的 22.54%，氣虛證占 18.03%，痰證占18.03%(痰濕證11.07%，痰熱證6.97%)，陰虛證占13.52%，提示痰證是晚期肺癌的主要證候之一。

不同的治療手段可以改變肺癌的證型分布。張曉春認(rèn)為，手術(shù)的創(chuàng)傷性導(dǎo)致肺癌患者氣血耗傷和脾胃功能的障礙，以氣滯痰凝為主，出現(xiàn)腹脹、納差、苔膩脈滑等癥狀。孫韜等研究54例中晚期非小細(xì)胞肺癌，氬氦刀治療前后中醫(yī)證候變化，發(fā)現(xiàn)治療前痰證44例(痰熱證12例，痰濕證32例);療后3d痰證48例(痰熱證32例，痰濕證16例);療后2周痰證17例(痰熱證6例，痰濕證11例)。表明氬氦刀治療后3d，痰證增多，熱證明顯，2周后熱證減少，但痰濕證仍存在。可能因?yàn)榘┦嵌拘梆鼍茫緹醿?nèi)盛，而氬氦冷凍術(shù)是通過冷凍的方法消除癌瘤，使術(shù)后熱證逐漸消散;而濕為陰邪，其性黏滯，不易消散，故術(shù)后2周仍余邪不盡。因?yàn)椴±龜?shù)偏少，所得結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

臨床上單證痰證較少見，多與其他證型相兼形成復(fù)證。胡小梅等研究282例非小細(xì)胞肺癌，2個單證組成的復(fù)證中，氣虛痰濕25例，痰濕血瘀15例，氣虛痰熱6例;3個及以上單證組成的復(fù)證中，氣虛痰濕血瘀證23例，陰虛陽虛痰熱證4例，氣陰兩虛痰濕血瘀證2例，表明肺癌痰證常與氣虛、血瘀相兼，形成氣虛痰濕證、痰濕瘀阻證、氣虛痰熱證等復(fù)證。

2.3.2 臨床療效 李佩文以清肺化痰的平肺方治療非小細(xì)胞肺癌，臨床癥狀的緩解率均超過半數(shù)，腫瘤穩(wěn)定率達(dá)68.2%，生存質(zhì)量上升及穩(wěn)定率達(dá)87.2%。李愛華以燥濕化痰的南星煎治療晚期非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)中藥組的癌灶部分緩解率低于化療組，但生存率、病灶穩(wěn)定率及生活質(zhì)量方面均優(yōu)于化療組，部分說明化痰藥在肺癌治療中的作用。

2.3.3 預(yù)后 張景岳稱“勞咳，聲嘶，聲不能出或喘息，氣促者，此肺臟敗也，必死”，說明該類疾病較難治，預(yù)后差。李柳寧對中晚期非小細(xì)胞肺癌的24個預(yù)后因子進(jìn)行分析，認(rèn)為中醫(yī)證候分類(氣虛痰濕證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、熱毒熾盛證)與臨床分期、淋巴結(jié)受累、并發(fā)癥、乳酸脫氫酶、CA199水平都是預(yù)后危險因素。表明包括痰證在內(nèi)的中醫(yī)辨證分型對預(yù)后有一定的意義，但未明確指出哪種證型與預(yù)后更密切。

有學(xué)者提出肺癌痰證預(yù)后較差。唐文秀分析391例晚期肺癌，認(rèn)為氣虛患者對化療較為敏感，而痰濕瘀阻型對化療最不敏感;在化療后腫塊明顯增大的病例中，痰濕瘀阻證所占比例最大，氣虛證比例最小。胡凱文等發(fā)現(xiàn)，中晚期肺癌痰熱證患者合并霉菌感染的危險度升高，提示痰熱證是合并霉菌感染的危險性信號，是降低生存質(zhì)量、導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一。

而張淑香從機(jī)體免疫、腫瘤標(biāo)志物的角度研究，發(fā)現(xiàn)NSCLC晚期CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+/CD8+比值以氣虛痰濕證最高，腫瘤標(biāo)志物 TPA、CA125、CEA以熱毒熾盛證最高，與氣虛痰濕證比較有顯著差異，提示氣虛痰濕證預(yù)后相對較好。上述醫(yī)家的觀點(diǎn)不同，可能與研究的目標(biāo)、中醫(yī)辨證分型不同有關(guān)。盡管如此，眾學(xué)者認(rèn)識到從多角度研究痰證的重要性，這一點(diǎn)是值得提倡的。

3 肺癌痰證的診斷標(biāo)準(zhǔn)問題

對痰證研究起決定作用的是統(tǒng)一、可操作性強(qiáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前肺癌痰證的國家診斷標(biāo)準(zhǔn)有:

國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(1994)，肺癌痰濕證:咳嗽痰白，胸脅滿悶，胸脅懸飲，舌苔白膩，脈象濡滑。《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中支氣管肺癌的氣虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶納呆，神疲乏力，面色白，大便溏薄，舌質(zhì)淡胖，舌苔白膩，脈濡緩或濡滑。

以上標(biāo)準(zhǔn)雖為權(quán)威性的國家標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際采用率并不高，其原因可能與臨床實(shí)際有差距、不便于操作等有關(guān)。某些中醫(yī)名家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，概括出相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

劉嘉湘:脾虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶氣短，納少便溏，神疲乏力，面色少華，舌質(zhì)淡胖有齒印，苔白膩，脈濡緩或濡滑。

樸炳奎:痰濕瘀阻證:咳嗽痰多，氣憋胸悶，或胸脅疼痛，脅下痞塊，刺痛拒按，或發(fā)燒，痰黃黏稠，便干尿短，舌質(zhì)暗或有瘀斑，苔厚膩或白或黃，脈弦滑或兼數(shù)。

郁仁存:脾虛痰濕證:神疲乏力，痰多嗽重，胸悶納呆，便溏虛腫，舌體胖大，苔白膩，脈滑或滑數(shù)。

周岱翰:脾虛痰濕證:咳嗽痰多，胸悶氣短，疲乏懶言，納呆消瘦，腹脹便溏，舌邊有齒痕，舌苔白膩，脈濡緩、滑。

導(dǎo)師張培彤教授帶領(lǐng)研究組經(jīng)過大量臨床病例的研究，總結(jié)出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 痰熱證

主癥:痰黃而稠，或痰白而膠結(jié)難出，身熱面赤，心煩口渴，尿黃便結(jié)。次癥:咳嗽氣喘;或氣粗息促，喉中有哮鳴音;或心悸失眠;或渴欲飲水而得水則嘔，按之心下痛;或神志狂亂;或喉痹，音啞。舌脈:舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)或弦滑。

診斷要點(diǎn):主癥具備2項(xiàng)加次癥1項(xiàng)及舌脈。

3.2 痰濕證

主癥:咳嗽痰多，色白清稀，或嘔吐痰涎。次癥:胸部痞悶;或呼吸急促，喉間痰鳴;或惡心嘔吐，肢體困重;或神志昏迷，喉間痰鳴;或頭暈?zāi)垦！Ｉ嗝}:苔厚膩，脈濡滑。

診斷要點(diǎn):具備主癥兼次癥1項(xiàng)加舌脈。

以上論述頗為相似，在臨床上都認(rèn)為痰證是肺癌的重要證候之一。但是學(xué)者往往從自己對痰證的認(rèn)識進(jìn)行辨證，將患者所兼夾的不同證型組成復(fù)合證型，使得診斷證型難以統(tǒng)一、相互間的研究成果難以對比，不利于學(xué)術(shù)發(fā)展。因此，有必要建立統(tǒng)一的、基于證素研究成果的肺癌痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 存在問題及思考

雖然對肺癌痰證的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但還存在明顯不足。

4.1 如前所述，已有眾多醫(yī)家開展肺癌中醫(yī)證候的研究，但采用的臨床研究方法，多是依據(jù)流行病學(xué)的理論，建立CRF表、開展臨床調(diào)研，進(jìn)行統(tǒng)計分析。但是中醫(yī)學(xué)的復(fù)雜性使得CRF表的實(shí)際意義遭到質(zhì)疑，同時臨床得到的一些觀察結(jié)果缺乏基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床干預(yù)試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證，造成研究結(jié)果不被重視和無法重復(fù)。王永炎等認(rèn)為在研究方法上，要選擇適合中醫(yī)證候復(fù)雜性和非線性的方法。

4.2 忽視痰證單證的研究，文獻(xiàn)報道多是關(guān)于復(fù)證，如肺癌的痰濕瘀阻證、脾虛痰濕證等，單證之間的交叉增加了研究的復(fù)雜性，同時可能因?yàn)楸孀C分型不一致，使得研究結(jié)果缺乏可比性、重復(fù)性，所以需要在統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行單證研究。

4.3 缺乏公認(rèn)、規(guī)范、統(tǒng)一的肺癌痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致許多相關(guān)研究無法深入，或者研究結(jié)果之間無法進(jìn)行比較。我想有必要在參考古代文獻(xiàn)、聚集專家經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，開展大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，制定出統(tǒng)一的、臨床操作性強(qiáng)的肺癌痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)，以推動肺癌中醫(yī)證候的研究。

4.4 缺乏對肺癌痰證有特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，上述醫(yī)家提出細(xì)胞膜功能、受體檢測、黏附分子代謝、細(xì)胞免疫功能等指標(biāo)與痰證有關(guān)。我們提出以下設(shè)想:中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“凡人身上中下有塊者多是痰”，而西醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌腫塊是細(xì)胞生長和凋亡失衡的結(jié)果，可以從細(xì)胞分裂、增殖、分化角度去研究痰證的實(shí)質(zhì)，如倍增時間等。

4.5 沒有復(fù)制出肺癌痰證的動物病理模型，可以結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論、中西醫(yī)臨床，從影響津液代謝機(jī)理上復(fù)制痰證動物模型并觀察其病理變化特點(diǎn)，為痰證的實(shí)驗(yàn)研究提供更可靠的依據(jù)。

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