FK506在肝移植術(shù)后的個體化治療分析

劉 靜，張升寧，李 鑄，李來邦，趙永恒，冉江華，李 立

（昆明醫(yī)學(xué)院附屬甘美醫(yī)院 肝膽胰一科，云南 昆明 650011）

1963年STARZL開展了世界第一例臨床肝移植，我國自1977年開展首例臨床肝移植以來，肝移植經(jīng)歷了幾次曲折，現(xiàn)在肝移植已經(jīng)成為治療終末期肝病的唯一有效的方法，臨床肝移植得以普及和常規(guī)化[1]。FK506的出現(xiàn)為臨床肝移植提供了強有力的抗免疫排斥藥物，但FK506的個體差異較大，本文就肝移植術(shù)后FK506個體化治療作一分析，報告如下：

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

自2006年5月～2009年8月我院成功開展119例肝移植，其中親體部分活體肝移植21例，尸肝移植98例。女性28例，男性91例；年齡在2.5～71歲之間；體重在12～90 kg；身高在1～1.85 m；患者的基礎(chǔ)疾病分布為：乙型肝炎后肝硬化60例，丙型肝炎后肝硬化13例，酒精性肝硬化7例，膽汁淤積性肝硬化8例，自身免疫性肝炎、肝硬化5例，門靜脈海綿樣變1例，Carili病1例，肝臟惡心腫瘤23例，肝臟良性腫瘤1例，其中二次肝移植5例。肝移植術(shù)后均采用FK506個體化治療的原則：根據(jù)患者對FK506的反應(yīng)、肝功能等進行調(diào)節(jié)。

1.2 實驗室檢查

患者的肝功能和FK506血藥濃度等指標均由我院臨床檢驗中心進行檢測。FK506血藥濃度均采用酶聯(lián)免疫法進行檢測。在肝移植術(shù)后患者各項指標沒有穩(wěn)定前每日檢測一次，必要時檢測兩次，一般持續(xù)1～2周的時間，以后根據(jù)患者的具體情況決定FK506血藥濃度的檢測間隔時間，一般情況下均檢測患者FK506的谷值濃度，但有時也需要同時檢測患者FK506的峰值濃度。

1.3 FK506個體化用藥方法

我院肝移植中心自2006年5月～2009年8月成功進行的119例肝移植，術(shù)后常規(guī)進行FK506抗免疫排斥治療。FK506的用藥均從小劑量（0.5 mg）開始，然后根據(jù)患者的具體情況進行調(diào)整，其FK506用藥的個體化治療如下。

1.3.1 患者的用藥劑量和谷值濃度及精神癥狀的改變 ①當使用FK506為0.5 mg口服每12 h，患者即出現(xiàn)精神癥狀，此時應(yīng)該延緩FK506的加藥時間，可以、最好加用MMF作為護航；②當使用FK506為0.5 mg口服每12 h，患者血藥濃度達到8 ng/mL以上時，此時可以加用MMF延緩FK506的加藥時間；③當使用FK506為0.5 mg口服每12 h，患者血藥濃度為4～8 ng/mL時，可以加用FK506到1 mg口服每12 h；④當使用FK506為0.5 mg口服每12 h，患者血藥濃度為＜4 ng/mL時，立即加用FK506至～1.5 mg口服每12 h，并繼續(xù)根據(jù)患者的血藥濃度調(diào)整用藥。

1.3.2 患者的肝功能的變化 A患者的肝功能示：轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素下降，r-GT和ALP下降；B患者的肝功能示：轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素下降，r-GT和ALP輕度上升或者指標都輕度的上升；C患者的肝功能示：轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素下降，r-GT和ALP成倍上升。

（1.3.1+1.3.2）A：繼續(xù)當前的治療方案，但應(yīng)該密切注意觀察FK506濃度、肝功能和B超的變化；

（1.3.1+1.3.2）B：應(yīng)該繼續(xù)逐漸往上加藥，如果FK506濃度低，首先加FK506，或者FK506和MMF同時加用；如果FK506濃度＞10 ng/mL時，首選考慮加用MMF，但同時要觀察FK506濃度和患者肝功能的動態(tài)變化；如果MMF劑量較大時要注意骨髓抑制的情況；

（1.3.1+1.3.2）C：如果 FK506濃度低，F(xiàn)K506和MMF同時應(yīng)該成倍加藥，但是當連續(xù)3次FK506濃度＞10 ng/mL時，指標仍然在不斷的上升，應(yīng)該考慮換藥（如激素沖擊治療等），或者應(yīng)該考慮其他原因?qū)е碌母喂δ芨淖儭＿@時應(yīng)該行B超定位下肝臟活檢，并根據(jù)其結(jié)果調(diào)整治療方案，如果結(jié)果是急性排斥反應(yīng)，應(yīng)該果斷的進行激素沖擊治療。

用藥的時間方法：①肝移植術(shù)后絕大多數(shù)患者采用q12h的服藥方案，而且絕大多數(shù)為8am和8pm時點服藥，少數(shù)采用9am和9pm；極少數(shù)患者采用q8h的服藥方式。②當肝移植術(shù)后患者對FK506藥物的反應(yīng)特別敏感，對FK506的吸收和代謝非?？欤霈F(xiàn)FK506的谷值濃度很低，峰值濃度很高，同時患者的肝功能為（1.3.2）B和（1.3.2）C時，可以考慮將患者的用藥方式改為q8h，從而可以降低FK506的峰值濃度，提高FK506的谷值濃度。在此基礎(chǔ)上，再根據(jù)患者的具體情況調(diào)整用藥劑量，可以盡可能的避免高血藥濃度導(dǎo)致的藥物中毒。③當肝移植術(shù)后患者需要服用較大劑量的FK506時，也可以考慮將服藥方式由q12h更改為q8h，甚至有時可以采用q6h的服藥方式，以減少每次口服藥物的劑量，從而降低FK506的峰值濃度，提高其谷值濃度，達到盡量的減少FK506高濃度導(dǎo)致的藥物中毒、肝腎損傷等目的。

2 結(jié)果

119例肝移植患者均采用FK506的個體化治療，無一例發(fā)生過嚴重的急性排斥反應(yīng)，有9例發(fā)生過輕微的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生率為7.5%（9/119）；9例患者全部治愈，其治愈率為100%（9/9）；其中，7例經(jīng)過對FK506和MMF加量后治愈，其經(jīng)簡單的調(diào)整用藥劑量而達到治愈急性排斥反應(yīng)的治愈率為77.8%（7/9）；2例逐漸加重最終接受激素沖擊治療而治愈，肝移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者接受激素沖擊治療的治愈率為100%（2/2），激素沖擊治療在肝移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)后的治療中占22.2%（2/9）。

3 討論

FK506是1984年日本藤澤公司從筑波鏈酶菌的培養(yǎng)液中提取的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[2]；通過抑制細胞胞漿內(nèi)蛋白磷酸酶神經(jīng)鈣蛋白的活性，阻止IL-2和IL-2受體基因的激活和轉(zhuǎn)錄，抑制T細胞的激活，從而發(fā)揮免疫抑制的作用[3]。1989年，STAZL首先把FK506應(yīng)用于臨床肝移植中，為臨床肝移植提供了第二個強有效的免疫抑制劑[4]。由于他克莫司的治療指數(shù)很窄，個體差異較大，其臨床不良反應(yīng)也較明顯，其中主要是腎毒性和神經(jīng)毒性[5]。肝移植術(shù)后不同的受體對FK506的反應(yīng)個體差異較大，有的患者需要很高的劑量維持才能夠使肝功能保持穩(wěn)定，有的在使用常規(guī)劑量時就出現(xiàn)了明顯的免疫功能抑制過度的表現(xiàn)。肝移植術(shù)后早期，我們主張三聯(lián)聯(lián)合用藥，以盡量的減少單劑量使用的副作用[6]。

根據(jù)肝移植術(shù)后患者的具體情況，絕大多數(shù)患者術(shù)后6個月后，僅服用FK506；近年來，F(xiàn)K506在肝移植術(shù)后抗免疫排斥治療的安全性和有效性已經(jīng)得到各個移植中心的廣泛證實[7，8]。FK506是肝移植術(shù)后安全有效的強免疫抑制劑，其神經(jīng)毒副反應(yīng)與FK506服用劑量和濃度有密切關(guān)系[9]，因而有些患者為了減少FK506的副作用，加用MMF，從而可以盡量的減少FK506的服用劑量。有些患者對FK506無法耐受者，出現(xiàn)明顯的FK506免疫抑制劑藥源性的疾病，主要是腎毒性和肝毒性，有些出現(xiàn)骨髓抑制等[10]，則應(yīng)該及時的換用其它的抗免疫排斥藥物，如西羅莫司等。

我們正在進行臨床的時間療法的研究，根據(jù)患者的T細胞每天的活動周期曲線進行個體化的服藥方式，即根據(jù)患者的T細胞每天活動的高峰次數(shù)決定患者服用FK506藥物的次數(shù)。如果患者的T細胞活動周期中每天僅有一次高峰時點，則我們在高峰時點前1～2 h服用FK506，每天僅服用一次FK506，有可能就能夠達到較好的免疫抑制作用。另外，我們同時也正在研究免疫體外檢測CD4淋巴細胞活性在器官移植中的作用。通過這些來指導(dǎo)臨床的個體化抗免疫排斥用藥可能會更好。總之，肝移植術(shù)后FK506用藥應(yīng)該個體化[9]，不可能有什么硬性完全統(tǒng)一的方案使用于所有的肝移植術(shù)后的患者[11]。因而，應(yīng)該對FK506濃度、肝功能和機體的耐受力等進行綜合評估，以達到最佳的肝移植術(shù)后抗免疫排斥用藥的個體化治療方案。

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