中藥復方制劑抗焦慮作用研究進展

周吉銀，周世文，湯建林（第三軍醫大學新橋醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶市 400037）

焦慮癥是一種以急性焦慮反復發作為特征的神經官能癥，包括廣泛性焦慮和發作性驚恐狀態2種臨床表現形式。臨床上存在各種原因引起的焦慮癥，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難以及睡眠障礙等。隨著現代社會競爭的加劇，患焦慮癥的人數呈上升趨勢。目前，臨床上使用的抗焦慮藥物除經典的苯二氮類外，還有治療廣泛性焦慮應用最多的藥物，包括丁螺環酮和新一代抗抑郁藥，但均存在諸多不良反應[1，2]。因此，尋求更具療效且副作用更小的抗焦慮藥物仍是值得探索的方向。中醫藥在精神疾病治療上曾有大量的文獻記載，歷代有眾多治療方劑。本文就近年來有關中藥復方制劑抗焦慮作用的研究進展作一綜述。

1 半夏厚樸湯

半夏厚樸湯始載于張仲景《金匱要略》，由半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉5味中藥組成。該方及其加減化裁方治療焦慮癥、抑郁癥、癲狂癥等效果確切。日本用此方治療焦慮、抑郁癥、神經官能癥抑郁狀態等，取得一定進展且未見副作用[3]。5-羥色胺（5-HT）功能在人和動物的焦慮反應中起重要作用，焦慮患者腦內5-HT、多馬胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等濃度變化與其嚴重程度有一定的相關性。半夏厚樸湯水提取物和其乙酸乙醋可溶部分均可提高小鼠海馬和紋狀體中5-HT和5-羥吲哚乙酸水平，作用強于氟西汀。氯仿可溶部分只顯著地提高紋狀體中5-HT和5-羥吲哚乙酸水平，作用強度與氟西汀相近。但該方各部位和氟西汀皆未能明顯影響各腦區中NE和DA水平[4]。半夏厚樸湯醇提取物只顯著地提高紋狀體中5-HT含量和大腦皮質中NE含量。石油醚部位可顯著地提高紋狀體中5-HT含量及皮質中NE和DA含量，氯仿部位能極顯著地提高皮質中DA含量[5]。給予低劑量半夏厚樸湯復方總多糖可顯著增加小鼠全腦中5-HT和DA含量，對5-羥吲哚乙酸和NE的水平無顯著影響[6]。

2 黃連阿膠湯

黃連阿膠湯出自張仲景《傷寒論》，由黃連、阿膠、黃芩和白芍組成，曾用該方治療焦慮癥，效果顯著。選用小鼠足部電擊誘發的攻擊行為模型、小鼠行為絕望模型評價黃連阿膠湯的抗焦慮功效，發現黃連阿膠湯可顯著抑制小鼠由電剌激誘發的激怒狀態，延長小鼠懸尾不動時間，減少小鼠的自主活動性，縮短小鼠從轉棒上落下的時間。因此，黃連阿膠湯具有抗焦慮作用[7]。

3 酸棗仁湯

連續給藥10 d后進行測試，酸棗仁湯7.5 g?kg-1?d-1可顯著增加高架十字迷宮大鼠進入開放臂次數比例和開放臂停留時間比例值，明顯提高大鼠在開放臂和中央平臺區向下探究次數；15 g?kg-1?d-1劑量時增加開放臂次數比例和向下探究次數，但對開放臂停留時間比例影響不明顯。酸棗仁湯在7.5～15 g?kg-1?d-1劑量范圍內，具有一定的抗焦慮效應，與地西泮的作用方向一致，以7.5 g?kg-1?d-1效果最優，而3.75 g?kg-1?d-1和30 g?kg-1?d-1幾乎不表現抗焦慮效用[8]。采用高架十字迷宮實驗發現酸棗仁湯各組分與其抗焦慮效用具有一定的相關性，酸棗仁湯中的多糖和黃酮類成分是抗焦慮作用的物質基礎。酸棗仁湯還降低高架十字迷宮焦慮大鼠海馬中NE的釋放，降低5-HT功能，抑制海馬中5-HT的合成，這可能是酸棗仁湯抗焦慮作用的重要環節[9]。酸棗仁湯能明顯提高高架十字迷宮焦慮大鼠腦組織γ-氨基丁酸（GABA）A受體mRNA表達水平，而地西泮不能提高高架十字迷宮焦慮大鼠腦組織γ-GABAA受體mRNA的表達水平，推測酸棗仁湯與苯二氮類（地西泮等）藥物對γ-GABA具體作用途徑和環節可能有所不同[10]。

用酸棗仁湯治療30例廣泛性焦慮障礙患者，用藥4周后發現，酸棗仁湯組治療總有效率與氯硝西泮組無明顯差異；以漢密爾頓焦慮量表評分結果分析，酸棗仁湯組用藥2周始呈現療效，比氯硝西泮組起效緩慢，但4周后2組評分相當，表明酸棗仁湯與氯硝西泮療程總療效沒有顯著差異；不良反應癥狀量表評分顯示酸棗仁湯不良反應少于氯硝西泮，治療后經常規檢查未發現異常。可見，酸棗仁湯治療廣泛性焦慮障礙療效確切，不良反應少，服藥依從性好，可以認為酸棗仁湯是目前中藥抗焦慮治療的具有挖掘價值的藥物之一[11]。

4 清心滌痰湯

清心滌痰湯由黃連、柴胡、山梔、膽星、黃芩、菖蒲等組成，每日1劑，水煎，每日3次分服。孟昭蓉等[12]對77例痰火內擾型廣泛性焦慮癥患者進行了臨床觀察，其中40例用清心滌痰湯治療，37例用苯二氮類藥物舒樂安定治療。結果，2組整體療效相似，而治療組副作用明顯低于對照組。

5 靜心安神湯

靜心安神湯由夏枯草、醋柴胡、黃芩、赤芍等組成，經常規煎制。選取氣郁化火型廣泛性焦慮癥患者65例，采取隨機、平行、對照原則，設立治療組、對照組，治療組33例，對照組32例，治療組給予中藥靜心安神湯治療，對照組給予西藥黛力新治療，每日1劑，分早晚各1次，療程為4周。在治療2周時，2組漢密頓焦慮量表分值均有所改善，但治療組的改善優于對照組，2組分值具有極顯著的統計學差異；至第4周時，2組漢密頓焦慮量表總分均較治療前明顯改善，2組漢密頓焦慮量表總分具有統計學差異。治療2周和4周后，治療組和對照組的療效經Ridit分析無明顯差異，說明2組療效相似。治療2周和4周后，治療組與對照組中醫癥狀觀察表評分經統計學分析均具有顯著性差異，說明治療組的中醫癥狀改善情況優于對照組。治療2周和4周后，2組的療效經Ridit分析均有顯著性差異，說明治療組中醫癥狀改善情況優于對照組。可見，靜心安神湯對氣郁化火型廣泛性焦慮癥的治療作用與黛力新抗焦慮的療效相似，并且具有起效快、副作用少、病情復發率低的特點[13]。

6 柴胡加龍骨牡礪湯

孫松濤[14]應用柴胡加龍骨牡礪湯加減治療廣泛性焦慮癥72例。臨床觀察表明，本方具有和解少陽、清熱鎮驚的作用，對于少陽郁熱型廣泛性焦慮癥具有良好的抗焦慮作用，近期治愈率為68.06%，總有效率為95.83%，尤其對懼用苯二氮類和三環抗郁藥的患者具有較好的臨床效果，副作用少，不失為治療廣泛性焦慮癥的良方。

7 逍遙散

逍遙散是中醫調治情志活動異常的經典名方，在神經精神科等疾患治療中應用廣泛，療效較為顯著。逍遙散由柴胡、黃芩、姜半夏和桂枝等組成。小鼠爬梯實驗模型屬“探究行為”焦慮模型，抗焦慮劑應不減少爬梯數的數量而使站立數減少，逍遙散3 g?kg-1?d-1劑量時有較明顯的使爬梯數和站立數都減少的作用，表明其對焦慮模型有抑制作用，但抗焦慮效果不及地西泮[15]。連續14 d給予Wistar大鼠相應劑量的丹梔逍遙散或逍遙散，采用群居接觸模型及開場實驗模型觀察藥物的作用，結果發現丹梔逍遙散高、低劑量（14.4、7.2 g?kg-1?d-1）組均能增加群居接觸時間，增加大鼠豎起或修飾次數，逍遙散低劑量（10.53 g?kg-1?d-1）組可明顯增加大鼠豎起或修飾次數。可見，逍遙散和丹梔逍遙散均具有一定的抗焦慮作用，以丹梔逍遙散作用更佳[16]。

賀玉琢[17]報道，在小鼠群居干擾實驗時，加味逍遙散顯示抗焦慮作用。制備從加味逍遙散中去除一味生藥的處方提取物及單味生藥提取物，實驗動物為雄性ddY系小鼠。在去一味生藥的加味逍遙散中，去梔子處方、去芍藥處方、去甘草處方延長小鼠群居干擾時間的作用消失。單味提取物中梔子提取物、薄荷提取物顯示延長小鼠群居干擾時間的作用。進一步對山梔子提取物進行分離，發現其乙酸乙酯部分有顯著延長小鼠群居干擾時間作用。對乙酸乙酯部分的主要成分去羥梔子苷進行小鼠群居干擾實驗，去羥梔子苷20及40 mg?kg-1?d-1時有顯著延長小鼠群居干擾時間作用。

8 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散源于張介賓《景岳全書》，是在《傷寒論》四逆湯的基礎上加陳皮、川芍、香附而成，乃疏肝理氣良方，臨床用于治療抑郁癥，療效確切。通過大鼠群居接觸實驗發現，柴胡疏肝散高、低劑量（30.32、15.16 g?kg-1?d-1）均明顯有增加群居接觸時間的作用，表明該方具有對抗群居實驗所引起的矛盾沖突狀態，減輕動物的焦慮程度，增加其活動次數，具有明顯的抗焦慮作用[18]。

9 雅靜膠囊

雅靜膠囊由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、知母、百合組成，是新型抗高血壓復方制劑。通過小鼠的高架十字迷宮、開場實驗和明暗穿箱實驗證實知母百合、雅靜膠囊的抗焦慮藥理作用，而厄貝沙坦及氫氯噻嗪無明顯抗焦慮作用，所以雅靜膠囊的抗焦慮作用主要是由知母起作用[19]。

10 清心安慮膠囊

清心安慮膠囊由柴胡、厚樸、丹參、牡蠣、茯苓等組成[20]。在小鼠高架十字迷宮實驗中，清心安慮膠囊在劑量為1.2 g?kg-1?d-1時，具有較為顯著的抗焦慮作用，但在更高劑量抗焦慮作用并未增加。明暗箱實驗中清心安慮膠囊升高小鼠穿箱次數，顯示了相似的抗焦慮作用；清心安慮膠囊可明顯降低致驚厥劑戊四唑引起的小鼠死亡率，但對驚厥發生的潛伏期影響不明顯，說明其有緩和的抗驚厥作用，且可能與GABA能神經通路有一定關系。大鼠高架十字迷宮結果與小鼠實驗基本一致，表明清心安慮膠囊在不提高動物活動性的前提下，有穩定可靠的抗焦慮作用。Vogel飲水沖突實驗采用地西泮和丁螺環酮2種陽性藥，急性和慢性不同給藥方式實驗，清心安慮膠囊Ⅱ組、Ⅲ組可顯著增加電擊情況下大鼠的飲水次數。清心安慮膠囊Ⅱ組及清心安慮膠囊Ⅲ組大鼠辨別戊四唑反應的正確率有所下降，治療的天數愈多，療效愈好，并且清心安慮膠囊Ⅲ組下降的百分率大于清心安慮膠囊Ⅱ組。可見，劑量為0.6 g?kg-1?d-1和1.2 g?kg-1?d-1時，清心安慮膠囊在 Vogel飲水沖突實驗和五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實驗中表現出明顯的抗焦慮作用。

地西泮與清心安慮膠囊均能不同程度的使五甲烯四氮唑辨別刺激大鼠γ-GABAA-α2受體mRNA表達上調，與模型組比較，地西泮組與清心安慮膠囊Ⅱ組有顯著差異，說明清心安慮膠囊可通過上調γ-GABAA-α2受體而增強γ-GABA轉導效應，發揮其抗焦慮作用。在高架十字迷宮實驗及五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實驗中，地西泮和清心安慮膠囊Ⅱ組，均能顯著降低大鼠海馬及腦干組織中NE和5-HT含量，對5-HT代謝產物五羥吲哚乙酸的含量無顯著影響。各組對大鼠海馬組織中DA的含量無顯著影響，但可不同程度的降低其代謝產物3，4-二羥基苯乙酸的含量；而各組對腦干組織中的DA含量影響則較為顯著，能明顯降低其含量，且可不同程度的降低3，4-二羥基苯乙酸的含量。五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實驗中各組對大鼠海馬及腦干組織中DA的含量均無顯著影響。可能是因為DA對不同模型的敏感性不同造成。

11 復方郁金膠囊

復方郁金膠囊由郁金、酸棗仁、合歡和茯苓4種中藥組成。自主活動實驗表明，復方郁金膠囊縮短不動時間同時不增加小鼠的自主活動，其中1.8 mg?kg-1?d-1劑量可以減少小鼠的自主活動，與對照組相比，差異有顯著性。在高架十字迷宮實驗中，復方郁金膠囊在1.8、3.6 mg?kg-1?d-1劑量可以增加小鼠在開臂內停留時間和次數，與對照組相比，差異均有顯著性。在孤養應激實驗中，復方郁金膠囊在1.8、3.6 mg?kg-1?d-1劑量時可以降低孤養應激小鼠引起的體溫升高。復方郁金膠囊在不增加小鼠自主活動基礎上，可改善焦慮模型小鼠行為，具有抗焦慮作用，這可能與其中的酸棗仁的抗焦慮作用有關[21]。

12 安神一號膠囊

實驗組口服由甘肅中醫學院附屬醫院藥學研究中心生產的安神一號膠囊，采用雙盲隨機對照方法，以經典三環類抗抑郁藥多慮平為陽性對照。安神一號膠囊具有肯定的抗焦慮效果，雙盲對照研究顯示，安神一號膠囊的抗焦慮療效接近對照組，與經典的抗焦慮劑療效基本相同。在療效相當的情況下，可以顯著減少藥物的所帶來的副反應，特別是消化系統副反應，對中樞神經系統功能影響也較輕[22]。

13 神安康膠囊

神安康膠囊是治療中醫屬辨證肝郁化火證的神經衰弱、焦慮癥的中藥新藥。對中藥復方神安康膠囊與舒樂安定治療肝郁化火證的神經衰弱、焦慮癥患者182例的臨床療效進行觀察，結果，治療組121例，顯效率為78.51%；對照組61例，顯效率為68.85%，二者間比較無統計學意義，表明神安康膠囊與舒樂安定治療神經衰弱、焦慮癥的療效相當。通過對肝郁化火主癥及焦慮癥治療前后焦慮自評量表（SAS）分值的變化等觀察表明，具疏肝解郁、清心化痰、寧心安神之功的神安康膠囊具有抗焦慮、鎮靜、催眠、調整中樞神經系統的興奮和抑制作用，且未發現不良反應，提示可代替舒樂安定用于治療神經衰弱、焦慮癥[23]。

14 日本漢方制劑（Sho-ju-sen，SK）

SK是一種日本漢方制劑，具有滋補功效，由箬竹葉水提物、日本赤松針及俄國人參的乙醇提取物，按8∶1∶1的比例混合而成。臨床研究表明，長期服用SK能改善多種癥狀，如疲乏、營養性肌張力障礙、抑郁、焦慮、失眠等。Kuribara H等[24]對SK的抗焦慮作用及其作用特征進行了臨床前期評價。選用6周齡MY系雄性小鼠，單次灌服SK后高架十字迷宮試驗和活動測試均無明顯變化，而地西泮（1或2 mg?kg-1?d-1）能延長小鼠在開放臂的滯留時間（抗焦慮作用），且呈劑量依賴關系，2 mg?kg-1?d-1劑量時自主活動顯著增加。自由攝取SK（10%）7 d后產生明顯的抗焦慮作用，其效果與單純服用地西泮（1 mg?kg-1?d-1）相同，而SK（1%、3%、30%）抗焦慮作用較10%SK弱。在SK的成分中，只有箬竹葉水提物（8%）顯示抗焦慮作用，只有日本赤松針（1%）輕度增加自主活動。SK和箬竹葉水提物服用4 d后顯示抗焦慮作用，7 d達峰值。停藥后作用逐漸減弱，但效果能維持3～4 d。SK（10%）與地西伴（1 mg?kg-1?d-1）聯合用藥具有顯著抗焦慮作用，箬竹葉水提物與地西伴聯合用藥具有抗焦慮作用傾向。氟馬西尼是一種苯二氮類受體拮抗藥，單獨使用不改變小鼠在開放臂中的滯留時間，但可完全逆轉SK、箬竹葉水提物和地西洋的抗焦慮作用。因此，SK長期服用會產生抗焦慮作用，其中箬竹葉的水提物箬竹葉水提物是SK中抗焦慮作用的主要成分，此外苯二氮類受體參與SK和箬竹葉水提物的抗焦慮作用。

15 神氣飲

神氣飲為張仲景名方，原汁經口服預試毒性極小，無法測定出半數致死量（LD50），則進行最大耐受量的測定，最大耐受量相當于臨床人用劑量的145.8倍。在雙向主動回避反應誘發焦慮實驗中，神氣飲于0.03～1.0 g?kg-1?d-1劑量下，可減少大鼠的非條件反應次數及實驗間的誤動作次數，顯示具有抗焦慮作用。在黑白室誘發焦慮模式實驗中，神氣飲于0.3～1.0 g?kg-1?d-1的劑量對小鼠在黑白室誘發焦慮模式下，可減少小鼠在黑室的滯留時間，增加小鼠在白室的滯留時間。神氣飲在0.3 g?kg-1?d-1時可增加腦干內5-羥吲哚乙酸的濃度，并減少DA、NE、5-HT的濃度。其抗焦慮作用與增加腦內5-HT的轉化率有關[25]。

16 解郁丸

解郁丸由柴胡、白芍、當歸、郁金等中藥組成。采用小鼠高架十字迷宮實驗、應激導致孤養小鼠體溫升高實驗評價解郁丸的抗焦慮活性，高劑量解郁丸（263 mg?kg-1?d-1）能增加小鼠在開臂內運動時間百分率和抑制應激所致孤養小鼠的體溫升高，在小鼠高架十字迷宮與應激導致孤養小鼠體溫升高模型上顯示出抗焦慮作用；解郁丸對小鼠自主活動無影響，表明其在抗焦慮的劑量下無鎮靜的副作用。因此，解郁丸有一定的抗焦慮作用[26]。

17 結語

上述眾多研究表明，運用現代科技方法，學術界已經逐步開展中藥復方制劑抗焦慮作用的藥效、機制以及物質基礎方面的研究，以便為中醫藥治療焦慮癥提供科學、可信的依據。我國中草藥資源豐富，對中藥復方制劑的抗焦慮功效研究方興未艾，其具有不良反應小、安全范圍廣、價格便宜等優點。今后抗焦慮中藥復方制劑的研究工作，應進一步結合焦慮癥在神經生物、神經內分泌等方面的發病機制，針對焦慮癥的中醫證候特點，深入探討中藥復方制劑的多層次、多途徑、多靶點的作用機制及功效特點，對中藥復方優化方面的研究也需要進一步進行。可見，中藥復方制劑抗焦慮作用必將有廣闊的發展前景。

[1]鄒萬芹.新型抗抑郁藥的臨床應用及研究進展[J].中國藥房，2008，19（14）：1105.

[2]白秋江，鄭 敏.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑致不良反應文獻分析[J].中國藥房，2007，18（20）：1583.

[3]Maruyama Y，Kuribara H，Morita M，et al.Identification of magnolol and honokiol as anxiolytic agents in extracts of saiboku-to，an oriental herbal medicine[J].J Nat Prod，1998，61（1）：135.

[4]Wang Y，Kong L，Chen Y.Behavioural and biochemical effects of fractions prepared from Banxia Houpu decoction in depression models in mice[J].Phytother Res，2005，19（6）：526.

[5]王業民，孔令東.半夏厚樸湯抗抑郁活性部位的篩選[J].中國中藥雜志，2002，27（12）：932.

[6]Guo Y，Kong L，Wang Y，et al.Antidepressant evaluation of polysaccharides from a Chinese herbal medicine Banxia-houpu decoction[J].Phytother Res，2004，18（3）：204.

[7]李彥冰，耿慧春，李庭利，等.黃連阿膠湯抗焦慮作用的藥效學研究[J].中醫藥學報，2004，32（5）：21.

[8]王 欣，謝 鳴.酸棗仁湯對高架十字迷宮大鼠行為學影響的量效關系評價[J].中國實驗方劑學雜志，2004，10（1）：35.

[9]王 欣，謝 鳴.酸棗仁湯對高架十字迷宮模型大鼠單胺類遞質的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2005，11（6）：47.

[10]王 欣，謝 鳴.酸棗仁湯對EPM大鼠腦組織GABAA受體mRNA表達的影響[J].中醫藥學刊，2006，24（1）：84.

[11]李軍艷，王 欣.酸棗仁湯治療廣泛性焦慮障礙臨床分析[J].山東中醫藥大學學報，2004，28（6）：438.

[12]孟昭蓉，易曉穎.清心滌痰湯治療痰火內擾型廣泛性焦慮癥40例[J].四川中醫，2001，19（1）：27.

[13]黃育玲.靜心安神湯治療氣郁化火型廣泛性焦慮癥的臨床研究[D].北京中醫藥大學，2006.

[14]孫松濤.柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療廣泛性焦慮癥72例[J].中醫雜志，2000，41（2）：95.

[16]徐志偉，王文竹，蘇俊芳，等.逍遙散和丹梔逍遙散抗焦慮作用的實驗研究[J].廣州中醫藥大學學報，2006，23（4）：330.

[17]賀玉琢.以群居干擾實驗探討加味逍遙散的抗焦慮作用及其活性成分（I）[J].國外醫學-中醫中藥分冊，2004，26（4）：250.

[18]陳煜輝，周 鶯.柴胡疏肝散抗抑郁作用的藥理學實驗研究[J].江西中醫學院學報，2004，16（4）：59.

[19]郭啟智.新型復方制劑雅靜膠囊的藥學及藥理學研究：質量標準草案，急性毒理，降壓、抗焦慮抑郁作用[D].第二軍醫大學，2007.

[20]張建軍.心安慮膠囊抗焦慮作用藥效學研究和機制探討[D].北京中醫藥大學，2005.

[21]馬 行，庫寶善，徐 英，等.復方郁金膠囊抗抑郁抗焦慮的作用[J].中國臨床康復，2006，10（15）：56.

[22]石洲寶，陳林慶，孫 宏，等.安神一號膠囊治療焦慮癥的療效及安全性：雙盲雙模擬實驗[J].中國臨床康復，2004，8（33）：7466.

[23]劉福友，李江中.神安康膠囊治療神經衰弱和焦慮癥的臨床觀察[J].成都中醫藥大學學報，1999，22（2）：8.

[24]Kuribara H，Iwata H，Tomioka H，et al.The anxiolytic effect of Sho-ju-sen，a Japanese herbal medicine，assessed by an elevated plus-maze test in mice[J].Phytother Res，2001，15（2）：142.

[25]楊明，萬德光.“神氣飲”抗焦慮作用的研究[J].中藥藥理與臨床，1999，15（3）：36.

[26]馬 榮，姚海燕，庫寶善，等.解郁丸抗焦慮及催眠作用的實驗研究[J].中國實驗方劑學雜志，2006，12（6）：50.