寵物與肝包蟲病

張繼瑜

（中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所；中國農業(yè)科學院新獸藥工程重點開放實驗室，蘭州 730050）

肝包蟲病（hydatid disease）也稱肝棘球蚴病（Echinococcosis），是棘球絳蟲的幼蟲棘球蚴寄生在動物（主要是犬貓）及人體所致的一種疾病，嚴重危害人類健康和畜牧業(yè)的發(fā)展。棘球絳蟲屬扁形動物門，圓葉目，帶科，世界公認的蟲種有細粒棘球絳蟲（Echinococcus granulosus）、多房棘球絳蟲（E.multilocularis）、伏氏棘球絳蟲（E.vogeli Rausch）、少節(jié)棘球絳蟲（E.oligarthrus）。我國是棘球蚴病高發(fā)區(qū)，主要流行于畜牧業(yè)發(fā)達的新疆、青海、寧夏、甘肅、內蒙和西藏等省區(qū)，在醫(yī)學臨床上20～40歲的青壯年就診率較高，男女之比約為2：1。該病已見于世界上許多國家，成為日趨嚴重的全球性問題，包蟲病國際高峰論壇也因此成為該領域的關注熱點，在我國，該病被列為重點防治的寄生蟲病之一。

1 肝包蟲病的臨床類型及危害

細粒棘球絳蟲成蟲寄生于終末宿主犬科動物的小腸內，以頂突上的小溝和吸盤吸附在腸絨基部隱窩內，蟲卵隨糞便排出體外，中間宿主人、牛、羊、豬、馬及野生動物等通過吞食被蟲卵污染的食物感染。蟲卵經6個時期的發(fā)育過程［1］（受精卵細胞、胚細胞團、早期蟲卵、前期蟲卵、未成熟蟲卵和成熟蟲卵）在腸內孵化成六鉤蚴，穿過腸黏膜，通過血液循環(huán)到達肝肺等器官，蚴在體內經3～5個月發(fā)育成棘球蚴。六鉤蚴約75％被阻留于肝，尤其是右半肝內，少數(shù)可隨血循環(huán)散布到肺、腦、腎、脾等部位。因棘球蚴生長緩慢，往往在感染5～20年后才出現(xiàn)癥狀。臨床上大部分棘球蚴病是由細粒棘球蚴引起的，只有少數(shù)是由泡狀棘蚴引起的，泡狀棘球蚴的發(fā)育過程與細粒棘球蚴相似。

絳蟲蟲卵在外界有較強的抵抗力，耐低溫，耐干燥，對化學藥品也有很強的抵抗力，一般化學消毒劑不能殺死蟲卵，孕節(jié)有強的活動能力，可沿植物蠕動，致使蟲卵污染周圍環(huán)境，蟲卵可通過機械攜帶的方式散播到人及家畜活動的場所。

肝包蟲在臨床常呈慢性經過。犬輕度感染時常無癥狀或癥狀不明顯。一般當重癥感染時才引起人們的注意，病犬精神沉郁，食欲反常，消瘦，貧血，嘔吐，腹瀉，卡他性腸炎，持續(xù)性或間歇性頑固性腹瀉，或者便秘、腹瀉交替發(fā)生。個別犬有精神興奮異常，撲人，四肢抽搐或麻痹的癥狀。重癥病例者，便血，有時在糞便中可發(fā)現(xiàn)絳蟲成熟節(jié)片腸黏膜脫落，體溫升高，可視黏膜發(fā)紺，脫水，甚至休克。瀕死動物體溫下降，昏迷，最后抽搐死亡。

在人類，囊性包蟲病早期一般無癥狀或癥狀不明顯，發(fā)展至一定階段時，右上腹逐漸出現(xiàn)腫塊，可觸及邊緣整齊，硬韌，有彈性，表面光滑，隨呼吸上下活動的半球狀包塊，輕微疼痛或有壓迫鄰近器官所引起的相應癥狀。當腫塊壓迫胃腸道時，可出現(xiàn)消化不良、食欲減退、惡心、嘔吐和腹脹等癥狀。當囊腫壓迫到肺會使呼吸不暢，壓迫膽管時引發(fā)阻塞性黃疸，壓迫門靜脈或腔靜脈可產生腹水，下肢浮腫，脾腫大。腦部受累則出現(xiàn)顱內壓增高癥狀。囊腫潰破后會使病情加重，如潰入膽管，破碎囊膜或子囊會阻塞膽道，反復出現(xiàn)寒熱、絞痛，黃疸等癥狀，有時大便能檢出囊膜及子囊，如破入腹腔，會發(fā)生腹膜炎、過敏等癥，嚴重者休克；如破入胸腔，發(fā)生胸膜炎。進入支氣管，會咳出含有膽汁的囊液，帶有內囊碎片，形成支氣管瘺，嚴重者窒息死亡。骨棘球蚴會破壞骨質、使之疏松、易造成骨折或骨碎裂。少數(shù)病人有慢性消耗性表現(xiàn)如貧血，消瘦乃至惡病質。

泡性包蟲病生長較快，肝腫大，可觸到較硬的表面不平的腫塊，有刺痛、脹痛，甚至劇痛。重癥者常伴有消瘦、黃疸、門靜脈高壓癥、敗血癥、中毒性休克、腹水、發(fā)熱等。泡球蚴具有浸潤性生長的特點，可轉移到其他臟器引發(fā)并發(fā)癥。

2 我國肝包蟲病的流行概況

在包蟲病流行區(qū)域，牧民家中都養(yǎng)狗看家或保護畜群，病死的家畜或其內臟多用以喂狗或拋在野外，犬、狼隨意吞食，或者在一些大型犬養(yǎng)殖場常以牛羊內臟喂犬，病犬、狼等糞便極易污染牧場和水源，造成了本病在動物間的傳播流行。流行區(qū)人們的生活、生產活動與畜群牧犬或皮毛接觸較多，受到感染的機會很多，人們通過食入被蟲卵污染的食物、蔬菜、瓜果、水而受到感染。

在我國，西部省份為包蟲病的多發(fā)地區(qū)。甘肅省1998年調查人群中，蘇南裕固族自治縣感染率5.57％、天祝縣5.82％、瑪曲縣7.4％、夏河縣7.79％。重病區(qū)主要在漳縣，散發(fā)病例包括12個縣市。全省犬感染率的記載，1997年靖遠縣為19.18％，1998～1999年環(huán)縣為16.36％。趙玉敏等2009年報道甘南藏族自治州瑪曲縣和碌曲縣人群包蟲病流行情況調查，兩縣人群包蟲病患病率分別為3.32％和1.00％。不同年齡組、不同飲用水類型及家中養(yǎng)犬數(shù)量不同的人群包蟲病患病率也不同，說明甘南藏族自治州存在人群包蟲病流行。在新疆，1997年庫爾勒地區(qū)報告131例人包蟲病的臨床病例，1998年烏魯木齊縣血清學調查ELISA陽性率8.86％，1998年報告在博湖、焉耆、和靜三縣部分中小學生包蟲病患病率為5.7％，其中蒙古族高達11.9％，在塔城城鎮(zhèn)和農牧區(qū)中小學生的肝包蟲患病率為0.38％，按名族分以哈薩克族患病率最高，其次是維族、回族和漢族。昌吉州呼圖壁縣芳草湖農場1988年報告ELISA陽性率為10.88％，學生感染率為12.01％。在動物感染調查中，1998年北疆雙峰駝CE感染率為49.3％。在寧夏回族自治區(qū)，西吉、海原和固原三縣是包蟲病重病區(qū)。2008年，原州區(qū)人群包蟲病平均感染率20.4％，7～74歲均有感染，主要感染者是家犬、貓、狐貍等寵物喂養(yǎng)者。在青海，青南高原和柴達木兩地區(qū)是包蟲病高發(fā)區(qū)，1990～1998年全省各地確診的患病率為0.45％～9.50％，平均3.39％，以青南高原各縣為高，藏族和蒙古族牧民患病率最高，女性顯著高于男性。1999年用DOT-ELISA在青南地區(qū)作人群包蟲病血清學調查，陽性率為16.01％。2001年興海縣人群包蟲IHA陽性率為6.38％。1998年青海省外貿冷庫屠宰牦牛的CE感染率為55.29％。四川省西部藏區(qū)AE以石渠、色達、白玉、德格和甘孜等縣最為嚴重，甘孜和阿壩兩個藏族自治州人群平均感染率4.0％，2000年石渠和甘孜三縣藏區(qū)的家畜和野生動物包蟲感染情況調查表明牦牛CE和AE感染率各為50.8％和0.7％，黑唇鼠兔、灰尾鼠和松田鼠AE感染率分別為5.6％，7.1％和2.5％，犬E.g和E.m感染率各為13.2％和16.98％，藏狐E.m感染率44.4％。劉海青等2009對青海省治多縣人群包蟲病血清流行病學調查，結果為人群血清陽性率為8.2％。其中男性陽性率為8.3％，女性陽性率8.0％。西藏自治區(qū)那曲地區(qū)CE發(fā)病率最高，1996～2000年收集的709臨床病例中，那曲地區(qū)占547例。內蒙古包蟲感染以中部錫林郭勒盟為重，在中西部的CE患者中錫盟約占60％，綿羊包蟲感染率25.20％。1998年呼倫貝爾盟陳巴爾虎旗進行人血清學調查，總陽性率16.9％。劉俊剛等2009對內蒙古錫林浩特地區(qū)包蟲病流行狀況調查分析，結果顯示白音錫勒農牧場包蟲病流行比較嚴重，調查中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病人群普遍家中養(yǎng)狗，存在將牲畜病變臟器隨意丟棄或喂狗等不當行為。在非流行地區(qū)，云南、貴州、山西、東北、廣西、福建和上海也有零星病例報道。近幾年新疆、青海、甘肅和西藏等地發(fā)病報道頻繁，包括人群和動物基線調查結果提示無論是血清學陽性率，感染率和患病率等均較高，疫情依然嚴重。

本文作者在近年的絳蟲病防治研究中調查發(fā)現(xiàn)，目前大型藏獒飼養(yǎng)場絳蟲的感染率達到了95％以上，原因為這些養(yǎng)殖場大多用牛羊內臟下水飼喂犬，成為直接傳染源，驅蟲試驗表明，每只犬成蟲的感染強度在1～5條，最多的可以達到16條，而絳蟲幼蟲的感染強度甚至可以達到每只犬300條左右。

3 肝包蟲病的防治

肝包蟲病以預防為主，主要措施為控制和消滅傳染源，切斷傳播途徑。隨著流行區(qū)的畜產品大量流出，使非流行區(qū)也存在著潛在的危險，因此開展預防包蟲病知識講座，加強衛(wèi)生檢疫工作和法規(guī)的建設非常必要。再流行區(qū)消滅野犬、加強家犬的管理以及對家犬進行定期疾病檢查和驅蟲，做好犬糞便處理，防止污染草場、飼料和水源是非常有效的途徑。患包蟲病家畜應進行殺滅和凈化處理。

肝包蟲病治療包括手術和藥物治療兩種途徑。目前仍以手術治療為主。手術原則為清除內囊，防止囊液外溢，消滅外囊殘腔，預防感染。

包蟲病的藥物治療作為重要的輔助手段已越來越受到重視，尤其近幾年，中西藥的研究和開發(fā)進展比較迅速。目前主要有苯丙咪唑類藥物，代表藥物為甲苯咪唑和阿苯達唑，尤其阿苯達唑較甲苯咪唑腸道吸收好，近幾年來應用也更為廣泛，現(xiàn)已取代甲苯咪唑成為WHO推薦抗包蟲病藥物。非苯丙咪唑類藥物包括異丙肌苷（isoprinosine）、絲裂霉素C（mitomycin C）、烷基氨基乙醚（alkylaminoethers，IA）、吡喹酮（praziquantel，PZ）、硝唑尼特（nitazoxanide，NTZ）、兩性霉素B（amphotericin B）、5-甲-2-異丙基苯酚（thymol）等。

中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所張繼瑜研究員帶領的研究團隊自2003年以來，在犬絳蟲病及抗絳蟲藥物研究方面做了大量的研究，目前正在開發(fā)的人工化學合成檳榔堿的研究取得了重大進展，試驗結果表明，檳榔堿驅除犬絳蟲效果優(yōu)于目前臨床常用的吡喹酮，尤其在驅除整條蟲及打除頭節(jié)方面具有優(yōu)勢，而且可以經一次性給藥達到目的，該藥目前已經進入新藥上報階段。

隨著抗包蟲藥物的不斷涌現(xiàn)，如何能夠進一步挖掘藥物化療的潛能，中外學者再次將注意力轉移到藥物聯(lián)合使用上。聯(lián)合用藥的主旨在于藥物間的協(xié)同作用所產生的放大效應。其目的是通過用藥多元化的手段，最大程度消除寄生蟲的抗藥性，并希冀得到最佳療效。在這種背景下，即使是新藥的開發(fā)，也大都采用聯(lián)合用藥方式加以研究。這也促使聯(lián)合用藥成為當前化療的主流趨勢。而作為使用時間最長，影響最大的苯丙咪唑類藥物自然而然地也就成為聯(lián)合使用的首選藥物。例如，阿苯達唑聯(lián)合西咪替丁，溫浩等在1994年用阿苯達唑聯(lián)合西咪替丁比較單獨阿苯達唑用藥，共19例患者的臨床療效和藥物濃度后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的囊液內和膽汁的阿苯達唑亞砜的含量是單純用藥組的兩倍，且提示囊藥濃度越高（大于500μg/L），抗包蟲囊腫療效越好。2000年，Schippe等在聯(lián)合使用阿苯達唑和西咪替丁時觀察了最佳配伍劑量對抗包蟲病療效的影響。2002年，Moreno等首次提出將依維菌素聯(lián)合阿苯達唑作為包蟲病治療的聯(lián)合藥物。單用依維菌素對包蟲病的治療無效，而聯(lián)合阿苯達唑對包蟲病進行“預防性治療”時，效果理想。尤其當包蟲的數(shù)目較多或濕重較大時抑囊率達到87％。但對繼發(fā)性包蟲病的治療效果較差，抑囊率僅為45.26％。Casado等在單用依維菌素和阿苯達唑以及聯(lián)合應用依維菌素和阿苯達唑的對照實驗中亦證明了聯(lián)合二者的療效優(yōu)于單用時的療效，原頭節(jié)的生存能力在18d后降為35％，而單用依維菌素和阿苯達唑則為50％和82.5％，聯(lián)合用藥10d后的細胞結構亦發(fā)生明顯改變，如原頭節(jié)殘體及胞漿內大量脂質小滴和空泡出現(xiàn)等。Urrea等用阿苯達唑聯(lián)合吡喹酮體外觀察對包蟲囊腫的殺傷效果，并與阿苯達唑和吡喹酮單獨用藥組進行了對照比較。結果顯示，單獨用藥對原頭節(jié)的殺傷作用明顯低于二者的聯(lián)合用藥。而阿苯達唑聯(lián)合吡喹酮治療時的濃度盡管很低，但很快顯示出對原頭節(jié)活性的抑制作用（15d內），原頭節(jié)經聯(lián)合藥物作用后，再接種到小鼠體內，無包蟲囊發(fā)展跡象。同時亦表現(xiàn)出對原頭節(jié)超微結構的損傷（主要為較小囊腫）。其改變有角質層和生發(fā)層的分離，生發(fā)層大量脂質小滴的出現(xiàn)以及胞漿內空泡形成等一系列改變。1997年，Garcia等用netobimin和fenbendazole聯(lián)合治療沙鼠的繼發(fā)性包蟲病時發(fā)現(xiàn)，經單用netobimin治療過的包蟲囊移植健康鼠時會發(fā)生包蟲病的復發(fā)，而聯(lián)合用藥治療則不會有復發(fā)情況。

其他聯(lián)合用藥包括阿苯達唑聯(lián)合漢防己甲素、阿苯達唑聯(lián)合苦參堿、2-甲氧雌二醇聯(lián)合阿苯達唑等。

以上諸多實驗說明包蟲病治療化學藥物的研究是一個當復雜而又漫長的過程。雖已取得較為樂觀的成績，但還遠未到可駐足回顧的地步，新藥的研發(fā)仍然值得嘗試。不同藥物劑型配合新舊藥物間的聯(lián)用可能已成為包蟲病藥物治療的進展前沿。不僅僅是要抑蟲，還要更多考慮藥物能否為宿主提供保護性免疫作用及對感染器官、組織的抗損傷、恢復作用。相信更多的研究必將以此為側重，逐步深入下去。

4 結語

肝包蟲病是人獸共患傳染病，嚴重危害寵物和人類的健康，而且該病治療有一定難度，因此必須加以重視。人獸共患病應以預防為主，廣泛推廣健康教育，培養(yǎng)專業(yè)技術人員，建立防治機構，定期開展防治檢測，加強牧區(qū)屠宰衛(wèi)生管理，對家畜進行定期驅蟲和化驗，建立嚴格的疾病處理制度。我國在這些方面有一定的成果，但重視程度還不夠，經費不足，科研隊伍不穩(wěn)定，科研產品較少等。在這些薄弱環(huán)節(jié)中對寵物健康重視不夠，快速、使用方便、特異性強的寵物棘球絳蟲診斷產品和方法較少，寵物專用的驅蟲藥也亟待解決。寵物是我們共同的朋友，關注寵物健康在某種意義上也是關注人類健康，希望我們用科學戰(zhàn)勝疾病，創(chuàng)造人類與動物之間的和諧。