HPA軸應激應答反應產生的中樞調節機制

李留安,楊曉靜,杜改梅,金天明,徐 軍

(1.天津農學院動物科學系,天津 西青300384;2.南京農業大學農業部動物生理生化重點開放實驗室,江蘇南京210095;3.金陵科技學院動物科學與技術學院,江蘇南京210038)

目前普遍接受的關于應激的定義是：應激反應是機體受到強烈刺激或有害刺激以后產生的非特異性適應反應,其主要特征為機體下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary ad renocortical axis,HPA軸)及交感腎上腺髓質系統活動增強[1]。關于HPA軸功能的中樞調節研究盡管是老話題,但最近有很多新進展,本文主要就國內外近年來在這方面開展的研究作一綜述。

1 室旁核對HPA軸的直接控制作用

室旁核(paraventricular nucleus,PVN)為下丘腦大核團之一,位于下丘腦室周部,向外側擴展甚大,內含多種神經遞質﹑調質。下丘腦室旁核具有啟動HPA軸活性的作用。損害大鼠PVN引起垂體門脈血流中的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平明顯降低,外周循環中的促腎上腺皮質激素(ad renocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮質激素(glucocorticoid horm one,GC)水平也明顯降低。HPA軸的興奮使正中隆起末梢中含CRH和精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)神經元的分泌顆粒明顯減少,表明CRH和AVP釋放;HPA軸興奮的延長明顯增加PVN神經元CRH和AVPm RNA表達,進而增加正中隆起末梢CRH和AVP的釋放。大鼠試驗表明,連續給予皮質酮處理后PVN中CRH m RNA表達有所減少[2]。短尾猿長期給予皮質醇處理,PVN神經元中CRH mRNA表達顯著降低,而AVPm RNA表達沒有明顯變化,提示持續高水平的糖皮質激素可能通過抑制靈長類動物PVN中CRH的表達,進而影響HPA軸活性[3]。

早期應激事件可以通過影響PVN有關基因的表達而影響HPA軸功能[4]。妊娠50 d的母豬禁食48 h后,胎兒 PVN神經元CRH mRNA表達顯著減少,提示妊娠母豬的營養限制可以抑制胎兒CRH m RNA的合成,從而抑制HPA軸活性[4]。最近在新生仔豬上的研究表明,于出生后第3天到第11天每天進行2小時的單獨隔離可以降低仔豬出生后第8周時PVN部位CRH的含量[5]。

2 應激反應中海馬的整合調控作用

海馬位于顳葉內,是由異皮質(allocortex)構成的腦回。皮質類固醇受體在海馬中的特殊分布型式是它參與應激反應的物質基礎。

2.1 海馬對應激狀態下HPA軸功能的調節 海馬不僅是應激損傷的敏感區,而且是HPA軸應激反應的高位調節中樞,研究表明,海馬在抑制HPA軸的應激反應中起著非常重要的調節作用[6]。刺激海馬可抑制應激誘導的GC的分泌,相反,切除整個海馬或海馬背側,則HPA軸對多種應激源的敏感性增高,血漿GC升高。損害大鼠海馬腹側下托不影響其對限制活動引起的腎上腺皮質激素釋放的快速負反饋抑制作用,但PVN神經元的CRH免疫活性增加。這些都提示海馬對HPA軸的活動有抑制影響,這種影響可能通過調節PVN的活動而實現。由此可見,在應激時,海馬不僅可抑制HPA軸的應激反應,而且可促進應激狀態下亢進的HPA軸功能恢復到基礎水平。

2.2 海馬調節HPA軸功能的機制 中樞神經系統內有兩類皮質類固醇受體：Ⅰ型或鹽皮質類固醇受體(mineralocorticoid receptor,MR)和Ⅱ型或糖皮質類固醇受體(glucocorticoid receptor,GR)。MR主要位于海馬,GR則廣泛分布于整個中樞神經系統。GC與MR和GR結合對神經元效應是持續性的、部位特異性的和條件性的;效應取決于神經元本身的狀態,其中部分取決于來自其他神經元的激活信號。海馬既有豐富的MR,也有豐富的GR;這種受體的雙重分布使海馬更具有易適應性。Ⅰ型受體參與基礎水平的 HPA軸負反饋調節,形成ACTH和GC的波谷期,而Ⅱ型受體除參與HPA軸晝夜節律調節外,還參與應激誘導的腎上腺分泌GC的負反饋調節[6]。

3 應激反應中杏仁核的執行作用

杏仁核是邊緣系統的一部分,它位于顳葉內,在顳葉皮質、海馬、紋狀體、下丘腦和側腦室的中間。它所處的位置和復雜結構使它成為應激行為和生理反應的執行者。研究證明杏仁核參與應激性神經內分泌的激活以及應激性自主神經活動和應激行為反應[7]。

3.1 杏仁核對HPA軸的調控作用 研究證明,杏仁核參與了HPA軸應激反應的激活。損害大鼠杏仁核可以減少骨折引起的ACTH和皮質酮分泌,也減少腎上腺切除后的ACTH分泌。動物學研究表明,參與激活HPA軸應激反應的主要部位是杏仁中央核、杏仁內側核和杏仁皮質核。刺激大鼠的這3個核團引起皮質酮分泌,這與應激的興奮作用一致。限制活動或強迫游泳誘導這些細胞群大量表達c-fos。有資料表明,在杏仁中央核有CRH肽能神經元的分布,其對糖皮質激素有正性反應,這些神經元的激活可以導致焦慮、害怕并可以刺激應激系統[8]。最近的研究發現,連續給予皮質酮處理的大鼠杏仁中央核表達CRH m RNA有所增加[9]。另外從大鼠的應激試驗發現,應激能夠快速增加杏仁基質側促腎上腺皮質激素釋放激素結合蛋白(Corticotropin releasing hormone-binding protein,CRH-BP)m RNA的表達,并且這種高表達水平可持續到應激發生后21 h,然而應激沒有改變杏仁中央核處CRHBPmRNA的表達水平。這些結果提示,應激發生后杏仁基質側處CRH-BPm RNA的快速表達是動物抵抗應激的一種適應性反應,由于CRH-BP可以高親和力結合CRH,因而應激發生后杏仁核也具有抑制HPA軸活性的作用,從而使動物更好地適應應激反應[10]。

3.2 杏仁核對應激行為反應的影響 在面臨威脅性情境時,個體會自然地停止正在進行的活動,或者作出“戰斗或逃跑”的反應。已有很多研究結果證實,杏仁核在應激行為反應起重要作用,損害或切除試驗動物的杏仁核可阻止應激引起的上述行為反應,也可阻止條件刺激引起的行為反應[7]。

4 應激反應中下丘腦局部環路神經元的調節作用

下丘腦PVN的投射通路的多樣性提示了HPA軸調控的多途徑。PVN上豐富的GABA能神經分布提示PVN上的下行傳入纖維的抑制作用可能由刺激 γ-氨基丁酸能(γ-aminobuty ricacid,GABA)神經元來實現。投射到PVN的GABA能神經元附有腹側大腦下腳的傳入神經,且其表型是谷氨酸能的,因此應激中的海馬激活可能通過這條通路執行其對PVN的抑制作用,相似的通路可能承擔了來自其他皮層區的下行輸入,包括額前和扣帶皮質。在PVN旁區阻斷谷氨酸受體可以提高HPA軸活動的研究也支持了谷氨酸-GABA環路的假設[11]。

總之,下丘腦室旁核、海馬、杏仁核等多種中樞神經系統參與了感受、轉導各種內外環境的應激刺激信息,并且負責整合多種形式的,有時甚至是沖突的信息。同時依據以往經驗,機體的激活狀態和糖皮質激素分泌情況等最終達到HPA軸功能的最佳調控,從而使機體更好地應對和適應各種應激刺激[12]。強烈的應激反應不僅影響人類的身心健康,

促進機體的疾病發生和衰老過程,同時頻繁、復雜而并發的應激反應可導致動物生產性能和肉品質量下降。目前對HPA軸功能的中樞調節機制還知之甚少,深入開展這方面的研究,對改善人類健康和提高畜牧業生產有著重要的理論意義。

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