體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查的程序和方法

【作 者】田少雷國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，北京100061

國家食品藥品監督管理局于2007年4月19日發布了《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》[1]，自同年6月1日開始，除了國家法定用于血源篩選和采用放射性核素標記的體外診斷試劑外，絕大部分體外診斷試劑，包括原來歸藥品管理的體外診斷試劑均劃歸醫療器械管理。同時，國家食品藥品監督管理局還于2007年4月29日發布了《體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行）》[2]、《體外診斷試劑生產實施細則（試行）》[3]和《體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核評定標準（試行）》[4]，自發布之日起，開始受理并實施對體外診斷試劑申報注冊（包括首次注冊和重新注冊）產品的生產質量管理體系考核（以下簡稱“體系考核”）。只有建立質量管理體系并通過考核的企業才能申報體外診斷試劑的首次注冊[1]和重新注冊。由于該項工作對我局來說是一項全新的工作，因此盡快建立并培訓各級檢查員隊伍就成為做好該項工作緊迫而必須的重要任務之一。作者參與了該工作的啟動、準備、試點和組織實施，并多次在國家食品藥品監督管理局或國家藥品認證管理中心（以下簡稱“認證中心”）組織的檢查員培訓班上講授“體外診斷試劑質量體系考核現場檢查的程序和方法”，現將有關講稿整理成書面資料，以共同探討現場檢查的規律和方法，保證體系考核的公正、規范、高效開展。

1 體系考核的基本程序

按照《體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行）》，二類和三類產品需要申請并通過體系考核，一類產品由企業自查并保持記錄。根據事權劃分，三類產品中與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑；與血型、組織配型相關的試劑；以及與變態反應、過敏原相關的試劑由認證中心組織考核，而除此之外的試劑由省、自治區、直轄市局組織考核。

由于事權的不同，兩種考核程序上略有不同。首先由企業向屬地[2]省級局提交體系考核申請書及相關要求的資料，省級局進行形式審查并受理，然后郵寄認證中心。認證中心組織人員進行資料審查，資料審查合格后實施現場檢查，最后根據現場檢查情況進行審核并向企業出具體系考核報告和研制情況核查報告（對首次注冊產品適用）。歸省局考核的產品，直接由省局受理后組織資料審查、現場考核并出具體系考核報告和研制核查報告。

2 現場檢查的程序

在體系考核程序中，現場檢查是整個體系考核的核心和重中之重，直接關系到體系考核工作的質量。體外診斷試劑的體系考核現場檢查與認證GMP和醫療器械的質量體系考核現場檢查存在共同之處，同時也有其獨特的內容和要求。基本程序包括：

2.1 預備會議

檢查組成員在開始現場檢查前召開由組長主持的預備會議(preparation meeting)。預備會議由檢查員、省局觀察員參加。主要內容是：（1）強調檢查紀律；（2）分發檢查資料；（3）熟悉被檢查企業情況；以及根據每個檢查員的專業特長進行人員分工。

2.2 首次會議

檢查組到達被檢查企業后，召開首次會議（fist meeting）或啟動會議（initial meeting）。首次會議由檢查組長主持，全體檢查員、省局觀察員及企業主要人員參加。主要內容和程序包括：（1）雙方互相介紹人員；（2）檢查組長介紹現場檢查目的、日程安排及人員分工；（3）說明考核目的和依據標準；（4）檢查員簽署檢查紀律承諾書，同時由被檢查企業簽署企業承諾書；（5）落實企業陪同人員；（6）企業簡要匯報質量管理體系建立、運行情況；（7）檢查組針對企業匯報情況進行提問。

2.3 實施現場檢查

檢查組按照現場檢查方案和事先的分工安排，在被檢查企業人員的配合下，嚴格依據《體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核評定標準》，通過現場觀察、面談、提問、查閱文件和試驗等方式進行現場檢查。

2.4 研制情況核查

針對首次注冊等需要研制核查的產品，檢查組在進行體系考核的現場檢查后應嚴格按照《體外診斷試劑研制情況現場核查要求》進行核查。核查的內容包括：（1）管理制度制定與執行情況；（2）研制人員；（3）研制設備、儀器；（4）試制與研究記錄；（5）研制、生產情況及條件與有關規定是否相符合；（6）原料購進、使用情況；（7）樣品試制及留樣情況；（8）對于委托研究，核查各項委托研究合同及有關證明性文件。

研制核查的重點是：（1）企業是否具備了研制所申報產品的軟硬件條件和人員條件；（2）所有研制的相關記錄，包括實驗、原輔料采購、試制、質量控制、留樣、委托研究等是否與申報的注冊資料相一致，即申報資料的真實性和可溯源性。（3）原始資料的完整性。為了保證研制核查的順利進行，在現場檢查之前，企業應完成所有必需的研制工作（包括臨床研究）并形成完整的注冊申報資料。

2.5 現場抽樣

在現場檢查和研制核查結束后，對首次注冊產品，檢查組應代注冊檢驗承檢機構進行現場抽樣。抽樣人員由2名以上檢查員和觀察員組成，企業相關人員給予配合。抽樣人員在企業成品庫中隨機抽取連續3個批次的樣品(三類)。抽樣總量應當為檢測用量的3倍，具體檢測用量由企業向有資質的承檢機構咨詢后告知檢查組。抽樣完畢，抽樣人員在抽樣現場采用觀察員提供的省局封簽進行封樣并填寫《體外診斷試劑抽樣單》。抽樣單一式二份，由抽樣人員和企業代表簽字后分別交認證中心和企業。企業在3日內將封樣送具有承檢資格的醫療器械檢測單位。

2.6 綜合評定會議

綜合評定會議（discussion meeting）由檢查組和觀察員參加，企業人員回避。主要內容包括：（1）對現場檢查情況進行匯總、討論和綜合評定；（2）對有爭議的問題可到現場復核或找企業溝通了解情況；（3）集體形成《體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查意見表》和《體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查報告》。二者的填寫均采用電子填報軟件。

2.7 結束會議

結束會議（final meeting）或總結會議（summary meeting）由檢查組、觀察員、企業主要人員參加。主要內容為：（1）檢查組向被檢查企業通報現場檢查中發現的問題；（2）企業簽署意見。企業如無異議，檢查組、觀察員和企業負責人在《體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查意見表》簽字，企業加蓋公章。如對《體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查意見表》的內容有異義，企業可予以說明或提供文字資料，檢查組視情況決定是否重新到現場進行復核。復核后如還不能達成一致意見的，企業在《體外診斷試劑質量管理體系考核現場檢查意見表》上簽字的同時，可向檢查組提出書面說明。

2.8 提交檢查資料

在現場檢查結束后，檢查組整理現場檢查資料并及時提交現場檢查組織單位。

3 現場檢查的基本方法

現場檢查是專業與法規、經驗與技巧、觀察與思考的有機結合，是一個由表及里，由內到外，由現象到本質去偽存真的調查研究過程。在現場檢查中，檢查員應當遵循一定的檢查思路和方法，主要包括：

3.1 縱向檢查法

即按照評定標準從上到下的順序，針對每個品種逐條逐款進行檢查。適用與對整個質量體系考核的方法。該方法的優點是不容易遺漏相關條款。但缺點是如果時間分配不當，容易面面俱到，不分主次。

3.2 橫向檢查法

即針對某一具體環節，檢查該環節涉及的不同品種的共性問題，例如相關程序的制訂、實施和記錄情況，進行抽查和核對。往往在企業申報品種多，為了避免不必要的重復，提高工作效率采用該方法。

3.3 由點到面檢查法

即從發現的一點問題，延及到相關的方面，看其是小概率問題、偶爾為之，還是普遍現象。例如，如果在檢查管理人員的培訓情況時，發現被提問人員回答問題情況與培訓記錄和本崗位的要求不符，那么就應當多抽查一些人，以對該企業的人員培訓制度和執行情況進行整體的評估。再如，在檢查倉儲區時，發現一只溫濕度計過了規定的校驗期，就應從環境監測儀器延伸到相關儀器設備是否存在維護、校驗過期的情況。一個企業存在的缺陷往往是系統性的，因此在現場檢查中采用舉一反三的方法尤顯重要。

3.4 由表及深檢查法

在檢查現場，有時會發現一些表面現象，就需要對發現的表面問題，一步步深入追究，以了解問題的嚴重程度并發現本質的問題，由表及深發現企業質量管理體系中存在的不足。

3.5 綜合檢查法

實際上，在現場檢查中往往根據具體的情況采用上述各種方法的綜合運用。而且有的條款本身就需要在對其他條款檢查結果綜合后才能做出判斷，例如第5.1*、11*和19 *條。

4 現場檢查的要點

4.1 對組織機構

對組織機構的考核，首先要看其組織機構圖的是否合理。如果組織機構圖明顯不合理，則企業的組織機構、管理人員對質量體系的培訓程度、甚至整個管理體系均可能存在較大的問題。此外，還要看企業管理人員例如總經理、管理者代表、各部門負責人的任命書，質量手冊中對個級管理人員的職責規定是否明確、合理，以及被任命人員的資質是否符合要求等。

4.2 對人員的考核

檢查標準中涉及人員考核的條款有許多，對人員的考核要把握以下幾點：①看任命書，看是否經任命；②看教育、工作經歷證明，看是否具備任職的條件；③看培訓記錄（培訓資料、證書、考核記錄），看是否經相關法規、相關技術、質量體系文件、崗位職責、相關程序等的培訓；最后，應當對對被考核人員進行抽查提問，內容可包括其職責、程序、相關法規、專業知識等，以確定是否名不符實。此外抽查相關人員進行面對面提問也是非常重要的。

4.3 體系文件的檢查

體系文件的檢查，首先要看是否制定了實施細則要求的書面文件，然后認真查閱其內容，以發現各文件：①依據是否充分，是否符合相關法規、法定標準的要求，是否與企業的其他標準和其他文件相一致；②操作性是否強，是否緊密結合本企業及所生產產品的實際。③文字是否清晰準確，是否存在差錯，特別是在專業術語、單位等方面；④企業的各個體系文件格式、編號是否統一，無論在縱向還是橫向關系上是否均形成了合理的結構。同時，還要了解這些文件的培訓、執行情況。通過抽查有關人員和查閱記錄文件了解：①各體系文件是否對有關人員進行充分和有效的培訓，特別是那些在特殊的工作崗位上的人員、新上崗的人員、以及剛更換了工作崗位的人員；②各體系文件是否達到了有效的實施，相關人員是否能夠嚴格遵守；③這些文件是否方便參閱，即是否在使用的區域或工位存在備份；④如果存在偏離的情況，是否得到了及時的記錄并說明原因。如果是較大的偏離，應當對其風險進行評估并作記錄；⑤體系文件是否得到了及時修訂和更新；在生產中應當使用最新的版本。

4.4 記錄文件的檢查

對記錄文件的檢查，首先看法規要求的必備記錄是否完備；其次看記錄表格本身設計是否全面和合理，各項記錄的內容是否完整，填寫項目是否齊全；然后看記錄是否清晰易辨，是否存在涂改現象；數據的更正是否規范。對記錄還要進行溯源性檢查，以確定記錄的真實可靠性。此外，還要注意記錄的保存期限是否與相應程序文件中規定的保持一致。

在《實施細則》中有許多條款涉及到驗證，在檢查相關驗證記錄是應當注意到下列幾方面是否完整或一致：①驗證計劃和方案；②驗證過程的記錄；③驗證報告及審核；④驗證結論等。

4.5 生產環境與設施的檢查

對生產環境和設施進行現場檢查前，可以先看企業布局圖和生產區域設計圖，特別是潔凈區的設計圖。通過研究布局圖和圖紙，首先對各區域包括辦公區、倉儲區、生產區（包括清潔區和潔凈區）、質檢區等的分布有個整體認識，尤其對潔凈區的入口出口、人流物流走向、送排風系統分布情況、壓力梯度、主要設備、工藝流程等有個全面的了解，另一方面也可以發現一些明顯的問題，例如各區域布局、送排風系統、人流物流等在設計上的不合理等。

在生產區域，特別是潔凈區進行現場查看時，一般應遵循由外到內、由大到小、由面到里、由硬件到軟件、由物到人的原則。

由外到內是指在進入潔凈區之前就已經開始檢查了。在入口處應有人員進入清潔區的管理制度和登記記錄，進入一更、二更應有人員更衣和清潔、消毒設施及程序規定門的朝向、各區域壓差應符合有關規定等。進入生產區走廊后，要按照產品的工藝流程檢查各生產車間以及潔具間、工作間、工作服或無菌服清洗消毒間等。

由大到小是指先看大的方面，然后看小的方面或局部。首先注意的可能是房間的整體布局和大的設備，還要看房間的局部和小件設備和工裝等。

由面到里是指不僅要注意表面，還要特別注意內部情況。要注意一些、藏污納垢，下水回流以及細菌滋生的地方的設施，物料或中間品內部保存情況等。

由硬件到軟件是現場不僅關注儀器、設備等，同時要關注儀器、設備旁邊是否放置有其使用、維護的程序文件和相關記錄；物料及設備的狀態是否進行了有效的、規范的標識；

所謂由物到人，就是在現場一定要注意現場操作人員是否嚴格按照程序文件，例如作業指導書的要求在進行操作等。適當對操作人員進行現場詢問，往往有助于發現企業在人員培訓和SOP執行方面存在的系統性問題。

4.6 設備和儀器的檢查

設備和儀器的檢查要點包括：①是否具備必要的儀器設備，例如生產酶聯免疫產品的車間必須具備酶標儀，而生產金標法產品的車間則必須具備點模機等設備；②所配備的儀器設備是否能滿足要求，因此就要看其驗證、檢定、監測數據；③是否制訂有其使用、維護保養、校驗（或校準、檢定）等程序；④是否有其使用、維護保養、校驗（或校準、檢定）的記錄。總之，在檢查儀器設備等硬件時不能僅限于硬件，還要通過查閱程序文件和記錄文件進行印證。

5 現場檢查中應注意問題

(1) 注意檢查員的形象

(2) 現場檢查人員檢查分工與合作相結合

(3) 做好現場檢查記錄

現場檢查記錄中應包括如下內容：①責任分工；②現場檢查過程描述；③現場檢查中查看、查閱、考證的內容；④提問有關人員的問題和情況：⑤有待進一步考證的問題；⑥現場檢查中發現的問題；⑦其他檢查員認為應當反映的問題。

現場檢查記錄應注意：①字跡要清晰可辯；②內容要完整，例如發現的問題要敘述具體事實、判定依據（條款）、可能的后果：③對事實的描述要具體，避免籠統、含糊、歸納性的語言；④避免用“建議”的方式講問題；⑤對嚴重缺陷或容易引起歧義的問題應附取證材料；⑥如有更正應采用杠改并簽名。

(4) 做好現場取證

在現場檢查中，為了保留證據，避免對方事后不認可，有時需要現場取證。現場取證一般在以下幾種情況是必要的：① 發現嚴重缺陷，可能直接影響到檢查結論，因此宜被對方事后推翻的：② 發現嚴重的弄虛作假行為時；③ 證據易湮滅的情況；④ 容易引發事后爭議的問題等。現場取證根據具體情況，可采取復印（要求企業負責人簽字蓋章）、筆錄、攝像、錄音等方式進行。

(5) 注意安全問題

在現場檢查過程中除了注意人身安全外，特別是在檢查體外診斷試劑時，常常有接觸到病原體、陽性血清、生物毒素等有害物質的機會，更要特別謹慎。如確需動手時，最好經企業陪同人員同意。

總而言之，體外診斷試劑質量體系考核的現場檢查工作與藥品GMP、GCP、GLP的現場檢查既存在共性，也存在其特殊性。作為現場檢查員必須從程序、標準、技術、方法等方面去把握。在實踐工作中邊學邊干，不斷提高自己的業務水平和檢查經驗，高質、高效地去完成各項檢查任務。

[1] 國家食品藥品監督管理局. 體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）. 2007.4

[2] 國家食品藥品監督管理局. 體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行）. 2007.4

[3] 國家食品藥品監督管理局. 體外診斷試劑生產實施細則（試行）.2007.4

[4] 國家食品藥品監督管理局. 體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核評定標準（試行）. 2007.4