晚期乳腺癌的治療原則與策略

徐兵河

（中國醫學科學院腫瘤醫院，北京 100021）

雖然由于治療的進步，乳腺癌患者的生存率明顯提高，但仍有部分乳腺癌出現復發轉移。一旦發生轉移，治療相當困難。本研究結合近年來晚期乳腺癌（MBC）的治療進展，深入探討MBC的合理治療策略和手段，以期規范MBC的治療，從而達到延長患者生存期的目的。

1 治療目的

MBC的治療目的在于延長患者的生存時間，改善患者的生活質量。乳腺癌對化療、放療較敏感，且激素受體陽性的乳腺癌采用內分泌治療有效。因此，對MBC給予合理的治療，確能使部分患者的生存時間延長。同時，轉移癌所致的癥狀嚴重干擾患者的日常生活，如能給予合理的處理，就能顯著改善患者的生活質量。

2 治療原則

一般認為，對于病變發展迅速、內臟轉移（如肝、肺廣泛轉移）、皮膚受侵伴淋巴管轉移、腦轉移、初治后無病生存期（DFS）較短（＜2 年）、既往內分泌治療無效者可首選化療[1-2]。而對病變進展較慢、激素受體陽性、骨和軟組織轉移、無癥狀的內臟轉移的患者可首選內分泌治療。

3 化學治療

MBC的化療研究始于20世紀60年代，經歷了非蒽環類藥的單藥化療到聯合化療、蒽環類單藥化療到聯合化療、紫杉類聯合化療以及近年來的化療聯合生物治療，有效率從20%～40%提高到60%～80%，CR從0提高到15%。

3.1 單藥治療

許多藥物對MBC有效，其中，最有效的藥物是多柔吡星（ADM）、表柔吡星（EPI）、紫杉醇、多西他賽（TXT）[1]。 對以前未經治療的MBC患者，ADM單藥有效率為38%～50%，個別作者報道超過50%，對以前接受過治療的患者的有效率為30%[2]。EPI和ADM的療效相似。

紫杉類藥物（紫杉醇與TXT）也是治療乳腺癌的有效藥物。紫杉醇的有效率為32%～56%，TXT為54%～67%。對蒽環類藥耐藥性乳腺癌的有效率分別為6%～47%與19%～57%[3]。

長春瑞濱（NVB）治療MBC的有效率為30%～78%。長春地辛、長春新堿的有效率為20%左右。而烷化劑的有效率為20%～35%。抗代謝藥氟尿嘧啶與氨甲喋呤的有效率分別為26%和34%。氟尿嘧啶的口服衍生物卡培他濱能選擇性在腫瘤細胞內活化，對ADM及紫杉醇治療無效的MBC的有效率為20%，中位緩解期8.1個月，中位生存期12.8個月[4]。

3.2 聯合化療

一般認為聯合化療的療效優于單一藥物治療。聯合化療作為MBC的一線治療，有效率為45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效時間4～8周，中位緩解期5～13個月，有效病例的中位生存期15～33個月。紫杉醇、TXT、NVB與ADM或順鉑（DDP）組成的化療方案，有效率一般為45%～80%。

3.3 化療期限

最佳化療期限尚不清楚。Gregory等[5]的研究表明，最長化療期限以6個月為佳。然而，先前的研究提示CEF化療16個月優于6個月。Falkson等[6]研究了在獲得CR的患者中維持治療的作用，結果提示，與對照組比較，維持治療顯著延長至腫瘤進展時間（TTP）（19個月∶8個月），但也顯著增加了毒性。然而，兩組患者的中位生存期相似。維持治療的隨機臨床試驗結果提示，與短療程相比，化療至少6個月可能更為有效。6個月以上的化療能夠延長TTP 3～6個月，但也會增加治療相關性毒性，而并未顯著延長患者的生存期，因此，確定是否治療6個月以上應依據腫瘤緩解情況、癥狀是否緩解以及治療相關性毒性而定。目前的一種治療策略是，在化療取得CR或PR后，再化療1～2個周期后停用。當出現腫瘤進展時，再考慮下一療程化療。隨機分組試驗已證實這種治療策略的療效與持續化療的療效相同而毒性較低[7]。另一種治療策略是序貫使用不同的治療手段，例如，在化療取得CR或PR后，再用內分泌治療維持。

3.4 耐藥性乳腺癌的治療

MBC常常產生耐藥性，耐藥性乳腺癌的治療是非常困難的。一般來說，如果在輔助治療或一線治療后1年以上出現復發或轉移，則解救方案仍可考慮使用與原方案相似的方案。如果在輔助或一線方案化療后很快出現進展，則應考慮更換方案。由于在輔助或一線化療中常常采用含蒽環類藥的聯合化療方案，故在解救方案中應采用與蒽環類藥無交叉耐藥且有效的方案。目前，臨床上可采用含紫杉類藥、NVB、吉西他濱、曲妥株單抗的聯合方案。對蒽環類和紫杉類均耐藥的患者，可采用含卡培他濱單藥或聯合方案治療。

我們報道[8-10]以吉西他濱聯合順鉑方案治療50例蒽環類耐藥性MBC，可評價療效47例，結果CR 2例（4.3%），PR 18例（38.3%），SD 18例（38.3%），PD 9例（19.1%），總有效率為42.6%，中位TTP 4.5個月。以TXT聯合DDP治療31例蒽環類耐藥性MBC，有效率為54.9%，中位TTP 5個月，1年生存率為66.7%。以TXT聯合卡培他濱治療16例蒽環類藥物耐藥性 MBC，CR 2 例，PR 7 例，SD 4 例，PD 3 例，總有效率（CR+PR）為56.2%。全組中位緩解期5個月（2～14個月）。主要毒性為骨髓抑制、胃腸道反應和手足綜合征，骨髓抑制以白細胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率為18.7%。

4 生物靶向藥物治療

4.1 曲妥珠單抗

HER-2/neu基因擴增或過度表達的乳腺癌患者無病生存期較短，預后差。目前，已開發出針對HER-2的單克隆抗體曲妥株單抗，臨床試用取得明顯療效。Slamon等[11]的研究結果表明，化療+曲妥珠單抗（235例）與單化療（234例）組的有效率、中位TTP、不良事件發生率分別為62.0%∶36.2%(P<0.01)、8.6個月∶5.5個月(P<0.01)及69%∶66%。提示與單用化療相比，化療加曲妥株單抗能明顯提高療效。另外，Norton等[12]的一項隨機分組Ⅲ期臨床試驗亦表明，對曾經接受蒽環類藥輔助化療后復發的乳腺癌患者，紫杉醇或紫杉醇加曲妥株單抗治療的有效率、中位TTP和中位緩解期分別為3.6個月∶6.9個月（P=0.0001）、17%∶42%（P<0.001）與 4.5 個月∶10.5 個月(P<0.01)。

國際乳腺癌研究組（BCIRG）的一項Ⅲ期臨床試驗評價了曲妥珠單抗（H）聯合多西他賽（T）或T+卡鉑（C）一線治療HER2陽性MBC的效果[13]。263例HER2FISH陽性的MBC患者隨機分為TH(H加T 100 mg/m2)或TCH（H聯合T 75 mg/m2與C AUC=6）組，化療為每3周重復，共8個周期，同時，每周合用H 2 mg/kg(負荷劑量為4mg/kg)。此后，改為H 6mg/kg，q3w直至腫瘤進展。主要研究終點是TTP。

結果顯示，TH和TCH組患者的TTP分別為11.1個月與 10.4 個月，（P=0.57），ORR 均為 73%，緩解期（DR）分別為10.7個月與9.4個月，臨床受益率（CBR）均為67%，中位生存期分別為36.4個月與36.5個月（P=0.65）。最常見的3/4級毒性分別是中性粒細胞減少（34%∶25%）、血小板減少（2%∶15%）、虛弱（5%∶13%）、貧血（5%∶11%）以及腹瀉（2%∶10%）。 TCH 組有2例患者因敗血癥死亡。兩組絕對LVEF減少>15%的患者分別為5.5%與6.7%。TH組有1例發生有癥狀性充血性心衰（CHF）。

以上結果表明，TH和TCH均為治療HER2陽性MBC的非常有效的方案，其有效率高，中位TTP>10個月。兩組耐受性良好。

4.2 拉帕替尼

在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2有相加作用。拉帕替尼（Lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于EGFR與HER2。在體外試驗中，對HER2過度表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過度表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，拉帕替尼也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結構為小分子,與曲妥珠單抗不同，能夠透過血-腦屏障，對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。

一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示[14]，拉帕替尼聯合卡培他濱治療可提高MBC患者的療效。該研究納入321例HER2過度表達的MBC患者，隨機分為拉帕替尼聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周，聯合組腦轉移的發生明顯減少，兩組不良反應發生率相似。目前，拉帕替尼已在許多國家被批準用于HER2陽性MBC的治療。

4.3 貝伐單抗

貝伐單抗是一種針對血管內皮生長因子的重組人源化單克隆抗體，該藥已經獲得歐盟和美國的批準用于一線治療MBC。在E2100試驗中[15]，700余例初治局部復發或轉移性乳腺癌患者進入臨床試驗，結果顯示，貝伐單抗聯合每周紫杉醇治療能夠顯著改善PFS，風險比為0.48，P=0.0001（獨立核查委員會評估結果）和0.42，P=0.0001（研究者評估結果）；中位PFS相似（獨立評估委員會評估結果為11.2個月∶5.8個月，研究者評估結果為11.4個月∶5.8個月，有效率分別為48.9%∶22.2%，P=0.0001），這是第一個證實抗血管生成藥物聯合化療顯著優于單用化療的臨床試驗。而在AVADO試驗中，736例局部復發或轉移性乳腺癌患者隨機分入低劑量貝伐單抗聯合TXT組、高劑量貝伐單抗聯合TXT組以及單藥TXT組。結果顯示了聯合組的無進展生存優勢。貝伐單抗低劑量組與單藥TXT組比較的無進展生存風險比為0.79(P=0.0318)，中位PFS為8.7個月∶8.0個月；貝伐單抗高劑量組與單藥組比較的風險比0.72(P=0.0099)，中位PFS 8.8個月∶8.0個月。多數不良事件嚴重程度為輕至中度。回顧性分析顯示，接受TXT聯合貝伐單抗治療的老年患者耐受性良好[16，17]。

鑒于以上臨床結果，貝伐單抗聯合其他化療藥物已成為MBC的標準治療方案之一，廣泛用于MBC的治療。

5 內分泌治療

5.1 內分泌治療的歷史及策略

乳腺癌內分泌治療的歷史，可以追溯到1896年Beatson首先報告3例絕經前晚期乳腺癌，在切除雙側卵巢后2例腫瘤明顯縮小。此后100多年以來，隨著對乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌內分泌治療經歷了腎上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制劑（AI）治療等發展過程。目前的乳腺癌內分泌治療，主要是指藥物治療。

由于內分泌治療比化療的毒性低，故對于適合內分泌治療的MBC患者，應首選內分泌治療。部分作者建議，如果腫瘤生長不快，并且對患者的生命未構成威脅，則應至少試用一種內分泌治療。

內分泌治療的傳統一、二、三線藥物分別是他莫昔芬（TAM）、孕激素和AI。由于近年來的臨床試驗結果，加之TAM已廣泛應用于乳腺癌術后輔助治療，故目前已經大大改變了這一傳統用法，臨床上，AI已代替TAM成為絕經后MBC的一線治療藥物。

氟維司群是一種新的雌激素受體拮抗劑，它可以和雌激素受體結合，阻斷受體并促進受體降解，從而阻斷刺激腫瘤生長的信號傳導。這一活性機制與雌激素受體調節劑（SERM）TAM是不同的。

Ⅲ期臨床試驗結果表明，對于曾接受過TAM治療后腫瘤進展或復發的絕經后乳腺癌患者，氟維司群的治療效果至少與阿那曲唑相同，中位TTP為5.5個月和4.1個月，客觀有效率分別為19.2%與16.5%[18]。而對一線非甾體類AI治療失敗后的絕經后患者，氟維司群組和依西美坦組TTP無顯著性差異，均為3.7個月。另外，兩組的客觀緩解率、臨床獲益率與不良反應也沒有顯著差別。

5.2 內分泌藥物及選擇原則

常用藥物有：①AI（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）；②氟維司群；③雌激素受體拮抗劑：TAM或托瑞米芬；④孕激素：醋酸甲地孕酮、甲羥孕酮；⑤氟甲睪酮；⑥炔雌醇。

選擇原則：①一般不重復使用輔助治療或一線治療用過的藥物；②TAM輔助治療失敗的患者首選AI；③AI治療失敗可選孕激素（醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮）或氟維司群；④既往未用抗雌激素治療者，仍可使用TAM或托瑞米芬；⑤ER陽性的絕經前患者可采取卵巢功能抑制治療，隨后遵循絕經后婦女內分泌治療指南。

6 雙磷酸鹽

MBC患者如果有骨轉移，一般要加用雙磷酸鹽類藥，通常認為使用雙膦酸鹽是較理想的增加骨密度的方法。目前的臨床試驗支持使用最多2年雙膦酸鹽。延長其治療時間可能增加獲益，但是尚未經臨床試驗證實。使用雙膦酸鹽治療的婦女在開始治療前需先行牙科檢查及預防性牙科治療，且應補充鈣劑（1200～1500 mg/d）與維生素 D（400～800 IU/d）。

7 結論與展望

毫無疑問，內科治療已經成為MBC最重要的治療手段之一，相信隨著對MBC基礎和臨床研究的深入，新藥的不斷開發與利用，新的治療手段的合理應用，將會使更多的MBC患者受益，從而能顯著改善晚期患者的生存質量，并使患者獲得長期生存的機會。因此，對MBC的治療，不能輕言放棄。

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