鹽酸阿比朵爾的藥理及臨床應用評價

張士紅，丁愛麗，鄒曉雯

(大連市中心醫院，遼寧大連 116033)

根據抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙三型。由于流感病毒抗原性變異較快，所以人類無法獲得持久的免疫力。對于流感的治療，臨床上多數是針對癥狀及預防繼發感染，而缺乏病因治療藥物。國內外的研究方向有三種：疫苗、干擾素和抗病毒藥物。由于流感病毒抗原的易變性和急性呼吸道病毒感染的多重性，造成開發疫苗難以逾越的障礙。而干擾素由于來源、給藥劑量、副作用等原因，限制了它在流感防治上的應用。因此，開發抗病毒藥物是防治流感的重要方向。鹽酸阿比朵爾（Arbidol Hydrochloride）是用于治療和預防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染，且具有抗流感病毒、呼吸道合胞病毒的新型抗病毒藥物[1]。鹽酸阿比朵爾是5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類抗病毒藥，其化學名為6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，1993年在俄羅斯首次上市。

1 藥代動力學研究

在國內健康受試者（n=12）中進行的藥代動力學研究表明，單次口服阿比朵爾個體間吸收差異較大。阿比朵爾單劑量給藥后的血漿消除半衰期（t1/2）為17～21 h[2]，同劑量組間的tmax、t1/2、Ke 和 MRT 均相近，差異無統計學意義；在 200 mg 組與400 mg組間的Cmax、AUC呈劑量倍比性增加趨勢；600 mg組Cmax、AUC雖高于400 mg組，但無劑量倍比性增加趨勢。動物藥代動力學研究顯示，大鼠灌胃給予本藥后吸收迅速，絕對生物利用度為35.6%。劉曉等[3]結合平衡透析法考察了阿比朵爾的人血蛋白結合率：在低、中、高3種濃度（20、50、250 μg/L）下，阿比朵爾的血漿蛋白結合率分別為90.1%、91.1%和89.8%，阿比朵爾的平均血漿蛋白結合率為（90.4±1.2）%。鹽酸阿比朵爾主要經肝臟以藥物原形代謝，能迅速分布到全身各組織器官中，肝臟濃度最高，其次是胸腺、腎臟和腦。給藥后48 h，40%的藥物以原形排出體外，排泄以肝臟經膽汁向糞便中排泄為主，約為38.9%，尿液中排泄量不足0.12%。鹽酸阿比朵爾軟膠囊是在片劑和硬膠囊的基礎上改進的新劑型，在軟膠囊中，藥物以5～50 μm的微小粒徑均勻地分散于具有很大表面活性的介質中，同片劑和膠囊相比，能夠被機體更加迅速和充分地吸收，從而有利于發揮藥效。孫穎光等[4]將20名男性健康受試者隨機分為兩組，交叉口服阿比朵爾片劑和膠囊劑各200 mg后，用HPLC測定血漿中的藥物濃度，結果發現，阿比朵爾片劑和膠囊劑的 tmax、ρmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞差異無統計學意義，以AUC0-48計算，鹽酸阿比朵爾片的相對生物利用度平均為（96.9±42.3）%，證明兩種制劑具有生物等效性。

2 藥效學

2.1 藥理與毒理

鹽酸阿比朵爾的藥物作用機制是通過活化2,5-寡腺苷酸合成酶，特異性地阻止流感病毒囊膜與宿主細胞細胞膜的接觸、黏附和融合，從而阻斷流感病毒的復制，并能穿入細胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成[1]；另一方面，它具有免疫調節、干擾誘導和抗氧化的性質，誘導宿主細胞產生干擾素，并刺激體液反應和巨噬細胞的吞噬作用，引起細胞免疫和體液免疫，推測其抗病毒作用與提高免疫功能密切相關。抗感染機制：酸性環境（pH 5.0）是流感病毒介導融合作用的必要條件，微小的pH升高就會阻止融合過程。鹽酸阿比朵爾是一種弱堿性藥物，它在宿主細胞中能夠提高胞內體的pH，使病毒不能完成膜融合釋放病毒基因組的過程，有效地抑制同樣屬于正黏病毒科的HCV的急性和慢性感染。

毒理作用：鹽酸阿比朵爾毒性較低。國外文獻報道，大鼠和豚鼠單劑口服2000 mg/kg耐受良好，LD50＞3000 mg/kg。小鼠口服LD50為340 mg/kg。慢性毒性試驗：大鼠100～125 mg/kg,狗25 mg/kg，口服給藥6個月，均未出現病理學變化，對兔和豚鼠長期用藥也是安全的。體內外實驗均表明其無誘變作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品無致畸作用[5]。LD50＞4 g/kg，按推薦劑量給藥，對人體不會造成任何不良影響。

2.2 類似物構效關系

鹽酸阿比朵爾具有羧酸酯結構，所以可能是一種載體前體藥物。這種藥物的結構多是親脂性的，作為水解底物在體內通過簡單水解作用卸掉載體，形成活性化合物并在胞內積累，最終發揮藥理作用，這與鹽酸阿比朵爾在實驗中對流感病毒的預防能力相關。趙燕芳等[6]為尋找新5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類抗病毒藥，考察取代基的變化對抗流感病毒活性的影響，初步探討該類化合物的構效關系，以阿比朵爾為先導化合物，在吲哚環上1位以環丙基代替甲基，2位引入具有各種取代基的苯硫酚或含氮脂肪環，當吲哚環4位為二甲胺基甲基取代時，在吲哚環上1位以環丙基代替甲基，可以降低化合物對狗腎MDCK細胞和人宮頸癌Hela細胞的細胞毒性，治療指數增大；苯環上氟原子單取代，可降低細胞毒性，但隨著氟原子的個數增多，使得化合物對細胞的毒性增加；而在苯環上取代脂肪烴鏈如異丙基、甲基等，化合物的抗病毒活性明顯降低；以含氮脂肪環代替苯硫基，化合物的抗病毒選擇性有所降低。

2.3 抗病毒譜

羅際巡[7]在鹽酸阿比朵爾對感染甲型H1N1流感病毒亞型病毒感染的小鼠的實驗研究中發現，鹽酸阿比朵爾對感染小鼠有保護作用，表現為小鼠平均體重增加、肺指數降低和小鼠體內流感病毒顆粒增殖抑制，并得出結論：鹽酸阿比朵爾對甲型H1N1流感病毒亞型病毒有較強的治療和預防作用。阿比朵爾對SARS病毒的抑制作用正在研究中。

研究表明，鹽酸阿比朵爾阻止RNA病毒感染可能比阻止DNA病毒感染更有效[8]。流感病毒是一種RNA病毒，對于有包膜的RNA病毒——呼吸道合胞病毒，鹽酸阿比朵爾主要通過直接殺傷病毒和抗病毒生物合成發揮作用[9]，而且隨著藥物與細胞預先作用時間的延長，該細胞抗呼吸道合胞病毒感染的能力增強，治療指數增大。阿比朵爾還是一種對抗丙型肝炎的候選藥物[9]。石麗橋等[10]發現，鹽酸阿比朵爾在體外對人類腺病毒7型ADV-7（DNA病毒）有抑制作用，而且隨著藥物濃度的增加，其抗病毒效率增強。鄧海英等[11]報道，鹽酸阿比朵爾在體外具有明顯的抗漢坦病毒作用，可通過藥物對細胞的保護作用及抑制病毒復制兩種方式發揮作用，藥物在病毒進入細胞前階段抑制作用更明顯。熊海蓉等[12]報道，鹽酸阿比朵爾在細胞內能明顯抑制柯薩奇病毒所致的CPE效應，降低培養上清中的病毒滴度，病毒抑制率隨藥物濃度增加而增大，存在量效關系。

3 臨床應用

阿比朵爾適用于成人和兒童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、嚴重的急性呼吸道疾病綜合征，包括并發支氣管炎和肺炎的預防和治療。在流感發病后早期使用鹽酸阿比朵爾，可以明顯縮短疾病的持續時間，減輕癥狀的嚴重程度，對于改善流感患者咳嗽、頭痛、發熱、發冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲勞等癥狀有明顯作用，且安全性好，適合臨床推廣使用。用法及用量：100 mg/粒，口服，13歲以上兒童及成人每次2粒，6～12歲兒童每次1粒，2～6歲口服50 mg。治療：每天3次，服用3～5 d。預防：流感流行期每3天服1次，連服3周；接觸患者的高危人群每天服1次，連服2周。

阿比朵爾在俄羅斯、烏克蘭等國家已有10余年的臨床應用經驗，被俄羅斯國家藥典委員會推薦給成年人和兒童作為甲型流感病毒和乙型流感病毒的治療藥和預防藥。Leneva等[13]報道500名患急性病毒性呼吸道感染的患兒接受阿比朵爾臨床研究，有效率約為84.8%，阿比朵爾能使發熱、中毒和呼吸道炎癥的持續時間縮短，癥狀減輕，使病毒抗原從鼻咽部釋放的時間縮短，臨床效果良好。王孟昭等[14]在評價本品對自然獲得性流感的安全性和有效性的隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究中，選取232例18～65歲、流感癥狀36 h、體溫在37.8℃以上的受試者，其中按照規定服用藥物并完成所有隨訪且實驗室檢查證明為流感病毒感染的病例125例，隨機分為兩組，實驗組PPi病例59例，對照組為66例，服用0.2 g本品，每天3次，服用5 d，結果表明，實驗組的疾病緩解率高于對照組。232例可用于安全性分析，實驗組113例，對照組119例，共有20例不良事件可能與該藥有關，其中，實驗組7例（6.19%），對照組13例(10.90%)，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），表明本品在流感發病后早期使用可以縮短疾病的持續時間，減輕癥狀的嚴重程度。

4 不良反應

不良事件發生率約為6.2%，主要表現為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉氨酶增高。陳奇有等[15]對阿比朵爾的安全性進行藥理研究，結果表明，鹽酸阿比朵爾臨床用于預防和治療流感、重癥呼吸道感染、并發支氣管炎及肺炎。臨床用量為：預防量100～200 mg/d；治療量800 mg/d。實驗結果表明，小鼠灌胃服用鹽酸阿比朵爾 10、50、250 mg/kg，除 250 mg/kg（高于臨床用量的20倍）有協同戊巴比妥鈉睡眠作用外，對小鼠大體行為、翻正反射、自主活動、感覺和記憶功能均無明顯影響。鹽酸阿比朵爾灌胃10、30、90 mg/kg對家兔體溫無明顯影響；鹽酸阿比朵爾灌胃20 mg/kg和80 mg/kg對狗的呼吸頻率和幅度、收縮壓和舒張壓、心率、心律、心電圖的QRS波、T波、ST段和P-R間期均無明顯影響；鹽酸阿比朵爾對中樞神經系統、呼吸系統和心血管系統無影響。

5 展望

流感病毒的西藥品種很少，臨床上使用的抗病毒藥物有利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺，還有1999年新上市的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋、磷酸奧斯他韋。其中利巴韋林雖在大劑量時對甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷類藥物的致畸、致變毒性，可引起貧血及免疫抑制；金剛烷胺、金剛乙胺作用于病毒M2蛋白（乙型流感病毒不具備），僅對甲型流感病毒有效，容易產生中樞神經系統不良反應，長期應用易導致耐藥病毒株的產生；神經氨酸酶抑制劑對甲型、乙型病毒均具有抑制作用，耐藥率低且不良反應少，但對發病已經超過2 d和伴有并發癥的流感患者效果尚不確定，價格昂貴，并可能對神經系統產生不良影響，也有發生自我傷害和譫妄事件的報道。鹽酸阿比朵爾為新型抗病毒藥物，用于流感的治療和預防，具有抗流感病毒、調節免疫和誘導干擾素作用，有高效、低毒、選擇性強等優勢。其普通制劑的生產成本低，3 d療程僅需要50元左右，更能為廣大患者所接受。雖然鹽酸阿比朵爾結構上不屬于核苷類藥物，但是它和病毒唑一樣，對DNA和RNA病毒都可能有抑制作用，推測其代謝物中也許存在核苷類似物。因此，對其各種化學衍生物的作用有待研究。此外，鹽酸阿比朵爾在檢測方法、新劑型開發、藥物相互作用、促進機體免疫活性、擴大適用范圍等方面也仍有待進一步研究。

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