丙戊酸聯(lián)合環(huán)孢素A治療骨髓增生異常綜合征的臨床觀察

呂致斌

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組以血細(xì)胞質(zhì)、量異常和高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為急性白血病為特征的惡性克隆性造血干細(xì)胞疾病。本病具有高度的異質(zhì)性，其發(fā)病與多種機(jī)制有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，免疫因素等介導(dǎo)的凋亡過度在MDS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，使用免疫抑制劑如環(huán)孢素A(CsA)等治療低危MDS可取得一定的血液學(xué)反應(yīng)[1-2]；組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長增殖[3-5]，它的應(yīng)用標(biāo)志著一種全新的腫瘤治療途徑。丙戊酸(valproic acid，VPA)屬于短鏈脂肪酸家族，具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以抑制腫瘤細(xì)胞生長，具有誘導(dǎo)分化及凋亡作用[6-7]。筆者采用丙戊酸聯(lián)合環(huán)孢素A治療低危MDS，對(duì)其療效與不良反應(yīng)進(jìn)行了初步探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2005年1月～2009年6月住院及門診診斷為低危MDS患者共28例，隨機(jī)分為A、B兩組。即丙戊酸聯(lián)合環(huán)孢素A治療組和單用環(huán)孢素A治療組。全部符合WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入病例均為：(1)骨髓原始粒細(xì)胞比例＜10%。(2)2個(gè)月之內(nèi)未用促紅細(xì)胞生成素(EPO)或粒細(xì)胞集落刺激因子(G—CSF)以及強(qiáng)烈化療。(3)體力狀態(tài)符合東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)0～2級(jí)。(4)腎功能正常，無周圍神經(jīng)病變及血栓病史。(5)絕經(jīng)前的女性要求妊娠試驗(yàn)陰性，并采取良好的避孕措施。A組14例，男8例，女6例，年齡32～68歲，中位年齡51歲，RCMD6例，RCMD-RS5例，RAEBI2例，5q-1例；B組14例，男8例，女6例，年齡34～69歲，中位年齡52歲，RCMD7例，RCMD-RS4例，RAEB-I2例，5q-1例。兩組患者骨髓增生程度均為活躍以上。治療前兩組間年齡、性別及臨床情況無差異，兩組患者法英美(FAB)及WHO診斷分型，染色體核型分析，IPSS積分的構(gòu)成亦無差異(P＞0.05)。

1.2 治療方案 納入研究的28例患者均接受康力龍(2mg,tid，po)基礎(chǔ)治療。A組：在基礎(chǔ)治療上加用丙戊酸和環(huán)孢素A治療，丙戊酸鈉(0.2g，tid，po)。堅(jiān)持服用3～6個(gè)月；CsA起始劑量3mg/(kg·d)，口服。B組：在基礎(chǔ)治療上只加用CsA治療，劑量同治療組。兩組患者在治療期間有感染者，給予抗生素治療，血紅蛋白小于60g／L，予輸注濃縮紅細(xì)胞，有出血傾向或血小板小于20×109／L，給予輸注單采血小板10U等處理措施的基礎(chǔ)上。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者治療前完成下列檢查以進(jìn)行基線評(píng)估和計(jì)算MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)積分：血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，骨髓穿刺涂片及分類計(jì)數(shù)，骨髓涂片，骨髓細(xì)胞免疫表型分析，骨髓活組織檢查，染色體核型分析，心、肝、腎功能檢查。治療后患者在前8周每周至少檢查1次血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，并監(jiān)測肝、腎等臟器功能。

療效評(píng)定參考MDS國際工作組標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、血液學(xué)改善(HI)和無效(NR)，其中CR、PR、HI均被視為有效。CR條件為Hb＞110g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1.5×109/L和血小板≥100×109/L持續(xù)至少8周，且無病態(tài)造血。PR條件為骨髓仍有病態(tài)造血，其余條件符合CR。HI條件為：紅系，治療前Hb＜110g/L，未輸血情況下Hb至少上升20g/L或紅細(xì)胞輸注減少100%為顯效(MaR)，Hb上升10～20g/L或紅細(xì)胞輸注減少≥50%為微效(MR)，未達(dá)到MR為無效(NR)；對(duì)于血小板，治療前＜100×109/L者，治療后絕對(duì)值增加≥30×109/L為MaR，增加＞10×109/L而＜30×109/L為MR；對(duì)于粒細(xì)胞，治療前ANC＜1.5×109/L者，如ANC增加≥100%或凈增≥0.5×109/L為MaR，凈增＜0.5×109/L為MR。1系達(dá)MR即為HI。完成治療8周進(jìn)行評(píng)價(jià)，若未達(dá)到血液學(xué)進(jìn)步則延續(xù)到12周進(jìn)行評(píng)價(jià)，各系有效率為各系顯效與有效之和。不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)美國國立腫瘤研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。率的比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)和范圍表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 28例患者治療前Hb均＜110g/L，治療后A組HI-E、HI-N、HI-P均明顯高于B組，差異有顯著性(P＜0.05)(表1)。A、B組均無CR病例，PR病例A組12例(85.7%)，B組6例(42.9%)，有顯著性差異(P＜0.01)，2例5q-患者均獲得PR。在依賴的輸血患者中，脫離輸血者A組明顯高于B組，差異有顯著性(P＜0.05)。見表1。

2.2 不良反應(yīng) 7例患者在治療中出現(xiàn)肝損害，A組4例(28.6%)，B組3例(21.4%)，差異無顯著性(P＞0.05)，患者經(jīng)保護(hù)肝治療后均好轉(zhuǎn)，無需停藥。3例出現(xiàn)腎損害，A組2例(14.3%)，B組1例(7.1%)，差異無顯著性(P＞0.05)。停藥或治療后均好轉(zhuǎn)。A組患者4例還出現(xiàn)與丙戊酸相關(guān)的不良反應(yīng)，如嗜睡、惡心、腹脹，堅(jiān)持服用1周后均漸耐受。

3 討論

現(xiàn)有的研究表明，骨髓微環(huán)境中免疫異常介導(dǎo)的免疫損傷導(dǎo)致造血細(xì)胞過度凋亡在低危MDS發(fā)病中起主要作用。MDS發(fā)病早期可能是由于不同發(fā)病途徑觸發(fā)了共同的病理生理改變，即BM骨髓微環(huán)境中免疫異常介導(dǎo)的免疫損傷。這種由T、B和基質(zhì)細(xì)胞及多種細(xì)胞因子參與的免疫損傷導(dǎo)致造血細(xì)胞過度凋亡，抑制這種免疫損傷可使MDS病情改善，提倡對(duì)低危MDS患者及早進(jìn)行治療干預(yù)，是提高免疫抑制治療效果、延緩病情進(jìn)展、延長治療有效患者生存期的關(guān)鍵[8]。CsA是目前臨床常應(yīng)用的免疫抑制劑，它可通過阻止T細(xì)胞激活及TNF、IFN-γ等造血負(fù)調(diào)控因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)揮免疫抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)顯示CsA對(duì)MDS患者的CFU-GM、CFU-E有明顯促增殖效應(yīng)。1998年Jonasova等首先報(bào)道使用CsA治療16例RA患者獲血液學(xué)改善，隨后日本、美國有研究報(bào)道應(yīng)用CsA治療MDS，血液學(xué)改善在60%～80%左右[2,9-10]，并能提高患者生存率。

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制除了原癌基因的激活及抑癌基因的失活外，尚存在著DNA甲基化及組蛋白去乙酰化等非遺傳性改變，由此產(chǎn)生的基因沉默在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用[11]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長增殖。VPA具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性，通過G0/G1期阻滯，誘導(dǎo)MUTZ-1細(xì)胞凋亡，從而抑制MUTZ-1細(xì)胞增殖。對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒性，而對(duì)正常造血細(xì)胞無嚴(yán)重毒性，且與多種化療藥物有協(xié)同作用[7,12]。

基于MDS具有高度的異質(zhì)性，其發(fā)病與多種機(jī)制有關(guān)，本研究采用丙戊酸聯(lián)合環(huán)孢素A治療低危MDS，治療后HI-E、HI-N、HI-P、PR病例、在依賴的輸血患者中脫離輸血者均明顯高于單用環(huán)孢素A治療組，差異有顯著性(P＜0.05)。患者血液學(xué)指標(biāo)得以改善，可以擺脫對(duì)血液制品的依賴，且患者無嚴(yán)重毒副反應(yīng)，對(duì)治療的耐受性良好，提示VPA聯(lián)合CsA方案可作為低危MDS的治療選擇。

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